Modulation af steroid immunsuppression ved alveolær efferocytose
26. april 2022 opdateret af: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
De langsigtede mål for denne undersøgelse er (a) at forstå de biologiske fundamenter for den øgede forekomst af samfundserhvervet lungebetændelse hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), som behandles med inhalerede kortikosteroider; og (b) at udvikle nye terapier til at behandle dette problem under anvendelse af overekspression af mikro-RNA'er (miRNA'er).
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Behandling af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med inhalerede glukokortikosteroider har overbevisende vist sig at øge deres risiko for lungebetændelse, men de ansvarlige mekanismer er udefinerede.
Arbejdet fra dette laboratorium foreslår en mulig mekanisme, relateret til det øgede antal celler, der dør af apoptose i lungerne ved KOL, især ved emfysem.
Optagelse af apoptotiske celler ("efferocytose") undertrykker alveolære makrofagers (AM) evne til at bekæmpe infektioner.
Ved markant at øge AM-efferocytose forårsager glukokortikoider plus apoptotiske celler større immundefekter end begge stimulus alene.
Disse defekter omfatter reduktioner i drab af Streptococcus pneumoniae af human AM og murin AM in vitro og i clearance af levedygtige pneumokokker fra lunger hos mus.
Denne effekt kaldes glucocorticoid augmented efferocytosis (GCAE).
MikroRNA'er (miRNA'er) er 19-25 nukleotider lange ikke-kodende RNA'er, der koordinerer målretter mod et stort antal gener og reducerer deres proteinprodukter.
Foreløbige data antyder, at defekt AM-funktion er forårsaget af nedregulering af specifikke miRNA'er af GCAE (men ikke af apoptotiske celler alene eller glukokortikosteroider alene).
Det langsigtede mål med dette projekt er at udvikle nye inhalationsbehandlinger baseret på forbigående overekspression af disse specifikt nedsatte miRNA'er, for at vende defekt AM-immunfunktion, når KOL-patienter, der tager inhalerede glukokortikoider, får samfundserhvervet lungebetændelse.
Dette projekt vil bruge både ex vivo undersøgelse af AM fra menneskelige frivillige (aldrig-rygere; rygere med normal spirometri; og KOL-personer, der er nuværende eller tidligere rygere), og en etableret murin model af pneumokok-lungebetændelse.
Dets umiddelbare mål er at: (a) bekræfte, at GCAE øger risikoen og sværhedsgraden af pneumokok lungebetændelse, og i processen validere en murin model til teststrategier til at vende disse defekter; (b) definere GCAE-inducerede AM-defekter funktionelt og ved hel-transkriptomanalyse, identificere gener og miRNA'er, der er unikt reguleret af GCAE x pneumococcus-interaktionen; (c) validere og optimere miRNA-over-ekspression for at vende de negative virkninger af GCAE på AM-defensive funktioner.
En vellykket gennemførelse af dette projekt kan føre til mere præcist tilpassede terapier og bedre resultater i KOL, som i øjeblikket er den tredje hyppigste dødsårsag i USA
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
60
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
16 år til 78 år (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Inklusionskriterier for raske forsøgspersoner uden KOL:
- Alder 18-80 år inklusive
- Hanner eller hunner
Ryger aldrig (< 100 cigaretter i livet)
- ELLER
- Aktuel ryger (>10 pakkeår) med normal spirometri
- Kan udføre tilfredsstillende spirometri
- Abe at give informeret samtykke
- Kan udfylde spørgeskemaer
- Inklusionskriterier for KOL-personer:
- Alder 18-80 år inklusive
- Hanner eller hunner
Nuværende ryger
(>10 pakkeår) & (≥1/2 pakke/dag)
- ELLER
Tidligere ryger
- (>10 pakkeår) & (>6 måneders ikke-ryger)
- Diagnose af KOL efter ATS/ERS1-kriterier
- Kan udføre tilfredsstillende spirometri
- Kan give informeret samtykke
- Kan udfylde spørgeskemaer
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Ekskluderingskriterier:
- Eksklusionskriterier for raske forsøgspersoner uden KOL:
- Ustabil kardiovaskulær sygdom, herunder ukontrolleret hypertension, CHF, angina
- Betydelig nyre- (kreatinin >2,5) eller leverdysfunktion (barn B eller C)
- Psykisk inkompetence/aktiv psykiatrisk sygdom
- Prednison eller anden immunsuppressiv medicin
- Deltagelse i en anden interventionel eksperimentel protokol inden for 6 uger
- Graviditet
- Brug af antibiotika uanset årsag inden for 42 dage
- Vurderet at være uegnet til bronkoskopi af PI
- Hvilende SaO2
- FEV1 < 70 % forudsagt
- Luftvejsinfektioner inden for 42 dage uanset antibiotikabrug
- Diagnosticeret KOL eller astma
- Brug af inhalerede kortikosteroider
- Aktiv lungetuberkulose eller anden alvorlig kronisk luftvejsinfektion
- Diffus panbronchiolitis eller cystisk fibrose
- Klinisk signifikant bronkiektasi
- Anamnese med thoraxstrålebehandling af enhver årsag
- Anden inflammatorisk eller fibrotisk lungesygdom
- Eksklusionskriterier for KOL-personer:
- Ustabil kardiovaskulær sygdom, herunder ukontrolleret hypertension, CHF, angina
- Betydelig nyre- (kreatinin >2,5) eller leverdysfunktion (barn B eller C)
- Psykisk inkompetence/aktiv psykiatrisk sygdom
- Prednison eller anden immunsuppressiv medicin
- Deltagelse i en anden interventionel eksperimentel protokol inden for 6 uger
- Graviditet
- Brug af antibiotika uanset årsag inden for 42 dage
- Vurderet at være uegnet til bronkoskopi af PI
- Hvile dagtimerne SaO2
- FEV1 < 50 % forudsagt
- Luftvejsinfektioner inden for 42 dage uanset antibiotikabrug
- Brug af inhalerede kortikosteroider
- Aktiv lungetuberkulose eller anden alvorlig kronisk luftvejsinfektion
- Diffus panbronchiolitis eller cystisk fibrose
- Klinisk signifikant bronkiektasi
- Anamnese med thoraxstrålebehandling af enhver årsag
- Anden inflammatorisk eller fibrotisk lungesygdom
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Sunde deltagere
Fremgangsmåde/kirurgi: Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære udskylninger. Lægemidler: Ingen teststoffer, kun moderat bevidst sedering ved brug af standardmedicin. Enheder: Ingen testenheder. |
Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære udskylninger
|
|
Eksperimentel: KOL deltagere
Fremgangsmåde/kirurgi: Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære udskylninger. Lægemidler: Ingen teststoffer, kun moderat bevidst sedering ved brug af standardmedicin. Enheder: Ingen testenheder. |
Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære udskylninger
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Baktericid aktivitet af human alveolær makrofag mod S. pneumoniae in vitro
Tidsramme: 24 timer
|
Alveolære makrofager fra frivillige vil blive analyseret for deres evne til at dræbe pneumokokker in vitro efter behandling med glukokortikoider, apoptotiske celler eller begge dele.
Forsøgspersonernes deltagelse ophører efter bronkoskopi, og der vil ikke blive målt kliniske resultater.
|
24 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mekanismer for human alveolær makrofag drab af S. pneumoniae in vitro
Tidsramme: 24 timer
|
Disse samme makrofager vil også blive analyseret for produktion af mRNA og regulatoriske mikroRNA'er (ved RNA-sekventering og kvantitativ real-time PCR og for cytokin- og kemokinproduktion.
|
24 timer
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. oktober 2015
Primær færdiggørelse (Faktiske)
20. marts 2020
Studieafslutning (Faktiske)
30. december 2021
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
23. januar 2017
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
24. januar 2017
Først opslået (Skøn)
27. januar 2017
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
3. maj 2022
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
26. april 2022
Sidst verificeret
1. april 2022
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Infektioner
- Luftvejsinfektioner
- Luftvejssygdomme
- Lungesygdomme
- Bakterielle infektioner
- Bakterielle infektioner og mykoser
- Lungesygdomme, obstruktiv
- Lungesygdom, kronisk obstruktiv
- Lungebetændelse
- Lungebetændelse, bakteriel
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Chelaterende midler
- Sekvesteringsagenter
- Dimercaprol
Andre undersøgelses-id-numre
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ingen
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .