Modulering av steroidimmunsuppression genom alveolär efferocytos
26 april 2022 uppdaterad av: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
De långsiktiga målen för denna studie är (a) att förstå den biologiska grunden för den ökade förekomsten av samhällsförvärvad lunginflammation hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som behandlas med inhalerade kortikosteroider; och (b) att utveckla nya terapier för att behandla detta problem genom att använda överuttryck av mikro-RNA (miRNA).
Studieöversikt
Status
Avslutad
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Behandling av patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med inhalerade glukokortikosteroider har övertygande visat sig öka deras risk för lunginflammation, men de ansvariga mekanismerna är odefinierade.
Arbete från detta laboratorium föreslår en möjlig mekanism, relaterad till det ökade antalet celler som dör av apoptos i lungorna vid KOL, särskilt vid emfysem.
Upptag av apoptotiska celler ("efferocytos") undertrycker förmågan hos alveolära makrofager (AM) att bekämpa infektioner.
Genom att markant öka AM-efferocytos, orsakar glukokortikoider plus apoptotiska celler större immundefekter än endera stimulansen ensam.
Dessa defekter inkluderar minskningar av dödandet av Streptococcus pneumoniae av human AM och murin AM in vitro, och i eliminering av livsdugliga pneumokocker från lungor hos möss.
Denna effekt kallas glukokortikoid förstärkt efferocytos (GCAE).
MikroRNA (miRNA) är 19-25 nukleotider långa icke-kodande RNA som koordinerat riktar sig mot ett stort antal gener och reducerar deras proteinprodukter.
Preliminära data antyder att defekt AM-funktion orsakas av nedreglering av specifika miRNA av GCAE (men inte av enbart apoptotiska celler eller enbart glukokortikosteroider).
Det långsiktiga målet med detta projekt är att utveckla nya inhalationsbehandlingar baserade på övergående överuttryck av dessa specifikt minskade miRNAs, för att vända på defekt AM-immunfunktion när KOL-patienter som tar inhalerade glukokortikoider upplever samhällsförvärvad lunginflammation.
Detta projekt kommer att använda både ex vivo-undersökning av AM från mänskliga frivilliga (aldrigrökare; rökare med normal spirometri; och KOL-personer som är nuvarande eller tidigare rökare), och en etablerad murin modell av pneumokocklunginflammation.
Dess omedelbara mål är att: (a) bekräfta att GCAE ökar risken och svårighetsgraden av pneumokockpneumoni, och i processen validera en murin modell för teststrategier för att vända dessa defekter; (b) definiera GCAE-inducerade AM-defekter funktionellt och genom hel-transkriptomanalys, identifiera gener och miRNA som är unikt reglerade av GCAE x pneumococcus-interaktionen; (c) validera och optimera miRNA-överuttryck för att vända de negativa effekterna av GCAE på AM defensiva funktioner.
Ett framgångsrikt slutförande av detta projekt kan leda till mer exakt personliga terapier och bättre resultat vid KOL, för närvarande den tredje vanligaste dödsorsaken i USA
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
60
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
16 år till 78 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Inklusionskriterier för friska försökspersoner utan KOL:
- Ålder 18-80 år, inklusive
- Hanar eller honor
Rökar aldrig (< 100 cigaretter under hela livet)
- ELLER
- Aktuell rökare (>10 pack-år) med normal spirometri
- Kunna utföra tillfredsställande spirometri
- Abe att ge informerat samtycke
- Kunna fylla i frågeformulär
- Inklusionskriterier för KOL-personer:
- Ålder 18-80 år, inklusive
- Hanar eller honor
Aktuell rökare
(>10 förpackningsår) & (≥1/2 förpackning/dag)
- ELLER
Föredetta rökare
- (>10 förpackningsår) och (>6 månader utan rökning)
- Diagnos av KOL enligt ATS/ERS1-kriterier
- Kunna utföra tillfredsställande spirometri
- Kan ge informerat samtycke
- Kunna fylla i frågeformulär
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Exklusions kriterier:
- Uteslutningskriterier för friska försökspersoner utan KOL:
- Instabil kardiovaskulär sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni, CHF, angina
- Betydande njur- (kreatinin >2,5) eller leverdysfunktion (barn B eller C)
- Psykisk inkompetens/aktiv psykiatrisk ohälsa
- Prednison eller andra immunsuppressiva läkemedel
- Deltagande i ett annat interventionellt experimentellt protokoll inom 6 veckor
- Graviditet
- Användning av antibiotika av någon anledning inom 42 dagar
- Bedömd som olämplig för bronkoskopi av PI
- Vilande SaO2
- FEV1 < 70 % förutspått
- Luftvägsinfektioner inom 42 dagar oavsett antibiotikaanvändning
- Diagnostiserats KOL eller astma
- Användning av inhalerade kortikosteroider
- Aktiv lungtuberkulos eller annan allvarlig kronisk luftvägsinfektion
- Diffus panbronkiolit eller cystisk fibros
- Kliniskt signifikant bronkiektasi
- Historik av thoraxstrålbehandling oavsett orsak
- Annan inflammatorisk eller fibrotisk lungsjukdom
- Uteslutningskriterier för KOL-personer:
- Instabil kardiovaskulär sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni, CHF, angina
- Betydande njur- (kreatinin >2,5) eller leverdysfunktion (barn B eller C)
- Psykisk inkompetens/aktiv psykiatrisk ohälsa
- Prednison eller andra immunsuppressiva läkemedel
- Deltagande i ett annat interventionellt experimentellt protokoll inom 6 veckor
- Graviditet
- Användning av antibiotika av någon anledning inom 42 dagar
- Bedömd som olämplig för bronkoskopi av PI
- Vila dagtid SaO2
- FEV1 < 50 % förutspått
- Luftvägsinfektioner inom 42 dagar oavsett antibiotikaanvändning
- Användning av inhalerade kortikosteroider
- Aktiv lungtuberkulos eller annan allvarlig kronisk luftvägsinfektion
- Diffus panbronkiolit eller cystisk fibros
- Kliniskt signifikant bronkiektasi
- Historik av thoraxstrålbehandling oavsett orsak
- Annan inflammatorisk eller fibrotisk lungsjukdom
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Friska deltagare
Procedur/kirurgi: Bronkoskopi med bilaterala bronkoalveolära sköljningar. Läkemedel: Inga testsubstanser, endast måttlig medveten sedering med standardmediciner. Enheter: Inga testenheter. |
Bronkoskopi med bilaterala bronkoalveolära sköljningar
|
|
Experimentell: KOL-deltagare
Procedur/kirurgi: Bronkoskopi med bilaterala bronkoalveolära sköljningar. Läkemedel: Inga testsubstanser, endast måttlig medveten sedering med standardmediciner. Enheter: Inga testenheter. |
Bronkoskopi med bilaterala bronkoalveolära sköljningar
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Baktericid aktivitet av human alveolär makrofag mot S. pneumoniae in vitro
Tidsram: 24 timmar
|
Alveolära makrofager från frivilliga kommer att analyseras med avseende på deras förmåga att döda pneumokocker in vitro efter behandling med glukokortikoider, apoptotiska celler eller båda.
Deltagarnas deltagande upphör efter bronkoskopi och inga kliniska resultat kommer att mätas.
|
24 timmar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mekanismer för dödande av humana alveolära makrofager av S. pneumoniae in vitro
Tidsram: 24 timmar
|
Samma makrofager kommer också att analyseras för produktion av mRNA och regulatoriska mikroRNA (genom RNA-sekvensering och kvantitativ realtids-PCR och för cytokin- och kemokinproduktion.
|
24 timmar
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 oktober 2015
Primärt slutförande (Faktisk)
20 mars 2020
Avslutad studie (Faktisk)
30 december 2021
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
23 januari 2017
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
24 januari 2017
Första postat (Uppskatta)
27 januari 2017
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
3 maj 2022
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
26 april 2022
Senast verifierad
1 april 2022
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Infektioner
- Luftvägsinfektioner
- Luftvägssjukdomar
- Lungsjukdomar
- Bakteriella infektioner
- Bakteriella infektioner och mykoser
- Lungsjukdomar, obstruktiv
- Lungsjukdom, kronisk obstruktiv
- Lunginflammation
- Lunginflammation, bakteriell
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Kelaterande medel
- Sekvesteringsagenter
- Dimercaprol
Andra studie-ID-nummer
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Nej
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .