Modulatie van steroïde immunosuppressie door alveolaire efferocytose

Het is overtuigend aangetoond dat de behandeling van patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) met geïnhaleerde glucocorticosteroïden hun risico op longontsteking verhoogt, maar de verantwoordelijke mechanismen zijn niet gedefinieerd. Werk van dit laboratorium suggereert een mogelijk mechanisme, gerelateerd aan het toegenomen aantal cellen dat sterft door apoptose in de longen bij COPD, vooral bij emfyseem. Opname van apoptotische cellen ("efferocytose") onderdrukt het vermogen van alveolaire macrofagen (AM) om infecties te bestrijden. Door AM efferocytose aanzienlijk te verhogen, veroorzaken glucocorticoïden plus apoptotische cellen grotere immuundefecten dan elke stimulus alleen. Deze defecten omvatten verminderingen in het doden van Streptococcus pneumoniae door menselijke AM en muriene AM in vitro, en in de klaring van levensvatbare pneumokokken uit de longen van muizen. Dit effect wordt glucocorticoïde augmented efferocytose (GCAE) genoemd. MicroRNA's (miRNA's) zijn 19-25 nucleotiden lange niet-coderende RNA's die zich gecoördineerd richten op grote aantallen genen en hun eiwitproducten verminderen. Voorlopige gegevens impliceren dat een defecte AM-functie wordt veroorzaakt door neerwaartse regulatie van specifieke miRNA's door GCAE (maar niet door alleen apoptotische cellen of alleen glucocorticosteroïden). Het langetermijndoel van dit project is om nieuwe inhalatiebehandelingen te ontwikkelen op basis van voorbijgaande overexpressie van deze specifiek verminderde miRNA's, om defecte AM-immuunfunctie om te keren wanneer COPD-patiënten die geïnhaleerde glucocorticoïden gebruiken, aanwezig zijn met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie. Dit project zal gebruik maken van zowel ex vivo onderzoek van AM van menselijke vrijwilligers (nooit-rokers; rokers met normale spirometrie; en COPD-patiënten die huidige of voormalige rokers zijn), als een gevestigd muizenmodel van pneumokokkenpneumonie. De onmiddellijke doelen zijn om: (a) te bevestigen dat GCAE het risico en de ernst van pneumokokkenpneumonie verhoogt, en daarbij een muismodel te valideren voor teststrategieën om die defecten ongedaan te maken; (b) GCAE-geïnduceerde AM-defecten functioneel definiëren en door volledige transcriptoomanalyse, waarbij genen en miRNA's worden geïdentificeerd die op unieke wijze worden gereguleerd door de GCAE x pneumococcus-interactie; (c) valideer en optimaliseer miRNA-overexpressie om de nadelige effecten van GCAE op AM-verdedigingsfuncties ongedaan te maken. Succesvolle afronding van dit project zou kunnen leiden tot nauwkeuriger gepersonaliseerde therapieën en betere resultaten bij COPD, momenteel de derde belangrijkste doodsoorzaak in de VS.