Modulation der Steroid-Immunsuppression durch alveoläre Efferozytose
26. April 2022 aktualisiert von: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
Die langfristigen Ziele dieser Studie sind (a) das Verständnis der biologischen Grundlagen für die erhöhte Inzidenz von ambulant erworbener Pneumonie bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden; und (b) Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung dieses Problems durch Überexpression von Mikro-RNAs (miRNAs).
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Es wurde überzeugend gezeigt, dass die Behandlung von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit inhalativen Glukokortikosteroiden ihr Lungenentzündungsrisiko erhöht, aber die verantwortlichen Mechanismen sind nicht definiert.
Die Arbeit dieses Labors legt einen möglichen Mechanismus nahe, der mit der erhöhten Anzahl von Zellen zusammenhängt, die durch Apoptose in der Lunge bei COPD sterben, insbesondere bei Emphysemen.
Die Aufnahme apoptotischer Zellen ("Efferozytose") unterdrückt die Fähigkeit von Alveolarmakrophagen (AM), Infektionen zu bekämpfen.
Durch deutlich zunehmende AM-Efferozytose verursachen Glucocorticoide plus apoptotische Zellen stärkere Immundefekte als jeder Stimulus allein.
Diese Defekte umfassen eine Verringerung der Abtötung von Streptococcus pneumoniae durch Human-AM und Maus-AM in vitro und die Clearance lebensfähiger Pneumokokken aus Lungen von Mäusen.
Dieser Effekt wird als Glucocorticoid-augmentierte Efferozytose (GCAE) bezeichnet.
MicroRNAs (miRNAs) sind 19–25 Nukleotide lange nichtkodierende RNAs, die koordiniert auf eine große Anzahl von Genen abzielen und ihre Proteinprodukte reduzieren.
Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass eine defekte AM-Funktion durch Herunterregulierung spezifischer miRNAs durch GCAE verursacht wird (aber nicht durch apoptotische Zellen allein oder Glukokortikosteroide allein).
Das langfristige Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung neuartiger Inhalationsbehandlungen auf der Grundlage einer vorübergehenden Überexpression dieser spezifisch verringerten miRNAs, um eine defekte AM-Immunfunktion umzukehren, wenn COPD-Patienten, die inhalative Glukokortikoide einnehmen, an einer ambulant erworbenen Lungenentzündung leiden.
Dieses Projekt wird sowohl die Ex-vivo-Untersuchung von AM bei menschlichen Freiwilligen (Nieraucher, Raucher mit normaler Spirometrie und COPD-Patienten, die aktuelle oder ehemalige Raucher sind) als auch ein etabliertes Mausmodell für Pneumokokken-Pneumonie verwenden.
Seine unmittelbaren Ziele sind: (a) zu bestätigen, dass GCAE das Risiko und die Schwere einer Pneumokokken-Pneumonie erhöht, und dabei ein Mausmodell zum Testen von Strategien zur Umkehrung dieser Defekte zu validieren; (b) GCAE-induzierte AM-Defekte funktionell und durch Analyse des gesamten Transkriptoms zu definieren und Gene und miRNAs zu identifizieren, die eindeutig durch die GCAE-X-Pneumococcus-Interaktion reguliert werden; (c) Validierung und Optimierung der miRNA-Überexpression, um die nachteiligen Auswirkungen von GCAE auf AM-Abwehrfunktionen umzukehren.
Der erfolgreiche Abschluss dieses Projekts könnte zu genauer personalisierten Therapien und besseren Ergebnissen bei COPD führen, der derzeit dritthäufigsten Todesursache in den USA
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
60
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
16 Jahre bis 78 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Einschlusskriterien für gesunde Probanden ohne COPD:
- Alter 18-80 Jahre, einschließlich
- Männchen oder Weibchen
Niemals Raucher (< 100 Zigaretten im Leben)
- ODER
- Aktueller Raucher (>10 Packungsjahre) mit normaler Spirometrie
- Kann eine zufriedenstellende Spirometrie durchführen
- Abe informierte Zustimmung geben
- Fragebögen ausfüllen können
- Einschlusskriterien für COPD-Probanden:
- Alter 18-80 Jahre, einschließlich
- Männchen oder Weibchen
Derzeitiger Raucher
(>10 Packungsjahre) & (≥1/2 Packung/Tag)
- ODER
Ehemaliger Raucher
- (>10 Packungsjahre) & (>6 Monate Nichtraucher)
- Diagnose von COPD nach ATS/ERS1-Kriterien
- Kann eine zufriedenstellende Spirometrie durchführen
- In der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben
- Fragebögen ausfüllen können
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Ausschlusskriterien:
- Ausschlusskriterien für gesunde Probanden ohne COPD:
- Instabile kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, CHF, Angina
- Signifikante Nierenfunktionsstörung (Kreatinin > 2,5) oder Leberfunktionsstörung (Kinder B oder C)
- Geistige Inkompetenz/aktive psychiatrische Erkrankung
- Prednison oder andere immunsuppressive Medikamente
- Teilnahme an einem anderen interventionellen Versuchsprotokoll innerhalb von 6 Wochen
- Schwangerschaft
- Verwendung von Antibiotika aus irgendeinem Grund innerhalb von 42 Tagen
- Von PI als ungeeignet für die Bronchoskopie beurteilt
- Ruhendes SaO2
- FEV1 < 70 % vorhergesagt
- Atemwegsinfektionen innerhalb von 42 Tagen unabhängig von der Verwendung von Antibiotika
- Diagnose COPD oder Asthma
- Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden
- Aktive Lungentuberkulose oder andere schwere chronische Atemwegsinfektionen
- Diffuse Panbronchiolitis oder zystische Fibrose
- Klinisch signifikante Bronchiektasen
- Geschichte der Thorax-Strahlentherapie aus irgendeinem Grund
- Andere entzündliche oder fibrotische Lungenerkrankungen
- Ausschlusskriterien für COPD-Patienten:
- Instabile kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, CHF, Angina
- Signifikante Nierenfunktionsstörung (Kreatinin > 2,5) oder Leberfunktionsstörung (Kinder B oder C)
- Geistige Inkompetenz/aktive psychiatrische Erkrankung
- Prednison oder andere immunsuppressive Medikamente
- Teilnahme an einem anderen interventionellen Versuchsprotokoll innerhalb von 6 Wochen
- Schwangerschaft
- Verwendung von Antibiotika aus irgendeinem Grund innerhalb von 42 Tagen
- Von PI als ungeeignet für die Bronchoskopie beurteilt
- SaO2 in Ruhe tagsüber
- FEV1 < 50 % vorhergesagt
- Atemwegsinfektionen innerhalb von 42 Tagen unabhängig von der Verwendung von Antibiotika
- Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden
- Aktive Lungentuberkulose oder andere schwere chronische Atemwegsinfektionen
- Diffuse Panbronchiolitis oder zystische Fibrose
- Klinisch signifikante Bronchiektasen
- Geschichte der Thorax-Strahlentherapie aus irgendeinem Grund
- Andere entzündliche oder fibrotische Lungenerkrankungen
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Gesunde Teilnehmer
Eingriff/Operation: Bronchoskopie mit beidseitiger bronchoalveolärer Lavage. Medikamente: Keine Testsubstanzen, nur mäßige Sedierung mit Standardmedikamenten. Geräte: Keine Testgeräte. |
Bronchoskopie mit beidseitiger bronchoalveolärer Lavage
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Experimental: COPD-Teilnehmer
Eingriff/Operation: Bronchoskopie mit beidseitiger bronchoalveolärer Lavage. Medikamente: Keine Testsubstanzen, nur mäßige Sedierung mit Standardmedikamenten. Geräte: Keine Testgeräte. |
Bronchoskopie mit beidseitiger bronchoalveolärer Lavage
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bakterizide Aktivität menschlicher Alveolarmakrophagen gegen S. pneumoniae in vitro
Zeitfenster: 24 Stunden
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Alveolarmakrophagen von Freiwilligen werden auf ihre Fähigkeit getestet, Pneumokokken in vitro nach einer Behandlung mit Glucocorticoiden, apoptotischen Zellen oder beidem abzutöten.
Die Teilnahme der Probanden endet nach der Bronchoskopie, und es werden keine klinischen Ergebnisse gemessen.
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24 Stunden
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Mechanismen der humanen alveolären Makrophagen-Abtötung von S. pneumoniae in vitro
Zeitfenster: 24 Stunden
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Dieselben Makrophagen werden auch auf die Produktion von mRNA und regulatorischen microRNAs (durch RNA-Sequenzierung und quantitative Echtzeit-PCR) sowie auf die Produktion von Zytokinen und Chemokinen untersucht.
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24 Stunden
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. Oktober 2015
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
20. März 2020
Studienabschluss (Tatsächlich)
30. Dezember 2021
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
23. Januar 2017
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
24. Januar 2017
Zuerst gepostet (Schätzen)
27. Januar 2017
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
3. Mai 2022
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
26. April 2022
Zuletzt verifiziert
1. April 2022
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Infektionen
- Infektionen der Atemwege
- Erkrankungen der Atemwege
- Lungenkrankheit
- Bakterielle Infektionen
- Bakterielle Infektionen und Mykosen
- Lungenerkrankungen, obstruktive
- Lungenerkrankung, chronisch obstruktiv
- Lungenentzündung
- Lungenentzündung, bakteriell
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Chelatbildner
- Sequestriermittel
- Dimercaprol
Andere Studien-ID-Nummern
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Nein
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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