肺泡胞吐作用对类固醇免疫抑制的调节
2022年4月26日 更新者：Jeffrey Curtis、VA Ann Arbor Healthcare System
本研究的长期目标是 (a) 了解接受吸入皮质类固醇治疗的慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者社区获得性肺炎发病率增加的生物学基础； (b) 开发新的疗法来使用微 RNA (miRNA) 的过度表达来治疗这个问题。
研究概览
详细说明
用吸入性糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者已被证明会增加他们患肺炎的风险，但相关机制尚不明确。
该实验室的工作提出了一种可能的机制，与慢性阻塞性肺病患者肺部因细胞凋亡而死亡的细胞数量增加有关，尤其是在肺气肿中。
凋亡细胞的摄入（“细胞增多症”）会抑制肺泡巨噬细胞 (AM) 抵抗感染的能力。
通过显着增加 AM 细胞增多，糖皮质激素加上凋亡细胞会导致比单独刺激更大的免疫缺陷。
这些缺陷包括体外人 AM 和小鼠 AM 对肺炎链球菌的杀灭减少，以及从小鼠肺部清除活的肺炎球菌。
这种效应称为糖皮质激素增强胞吐作用 (GCAE)。
微小 RNA (miRNA) 是 19-25 个核苷酸长的非编码 RNA，可协调靶向大量基因并减少其蛋白质产物。
初步数据表明，有缺陷的 AM 功能是由 GCAE 对特定 miRNA 的下调引起的（但不是单独的凋亡细胞或单独的糖皮质激素）。
该项目的长期目标是开发基于这些特异性降低的 miRNA 瞬时过表达的新型吸入疗法，以在服用吸入性糖皮质激素的 COPD 患者出现社区获得性肺炎时逆转有缺陷的 AM 免疫功能。
该项目将使用来自人类志愿者（从不吸烟者；肺活量测定正常的吸烟者；现在或曾经吸烟的 COPD 受试者）和已建立的肺炎球菌肺炎小鼠模型对 AM 进行体外研究。
其近期目标是：(a) 确认 GCAE 会增加肺炎球菌性肺炎的风险和严重程度，并在此过程中验证用于测试策略以扭转这些缺陷的小鼠模型； (b) 在功能上和通过全转录组分析定义 GCAE 诱导的 AM 缺陷，识别由 GCAE x 肺炎球菌相互作用独特调节的基因和 miRNA； (c) 验证和优化 miRNA 过表达以逆转 GCAE 对 AM 防御功能的不利影响。
该项目的成功完成可能会导致更精确的个性化治疗和更好的结果，COPD 是目前美国第三大死因
研究类型
介入性
注册 (实际的)
60
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 至 76年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 没有 COPD 的健康受试者的纳入标准：
- 年龄 18-80 岁，包括在内
- 男性或女性
从不吸烟者（一生中 < 100 支香烟）
- 要么
- 当前吸烟者（>10 包年）且肺活量测定正常
- 能够进行令人满意的肺活量测定
- 安倍知情同意
- 能够完成问卷
- COPD 受试者的纳入标准：
- 年龄 18-80 岁，包括在内
- 男性或女性
当前吸烟者
(>10 包年) & (≥1/2 包/天)
- 要么
前吸烟者
- （>10 包年）和（>6 个月的禁烟）
- 根据 ATS/ERS1 标准诊断 COPD
- 能够进行令人满意的肺活量测定
- 能够给予知情同意
- 能够完成问卷
- 1 ATS/ERS，美国胸科协会/欧洲呼吸协会。
排除标准：
- 没有 COPD 的健康受试者的排除标准：
- 不稳定的心血管疾病，包括未控制的高血压、CHF、心绞痛
- 显着的肾功能障碍（肌酐 >2.5）或肝功能障碍（Child B 或 C）
- 精神障碍/活动性精神疾病
- 泼尼松或其他免疫抑制药物
- 6周内参与另一项介入实验方案
- 怀孕
- 42 天内因任何原因使用抗生素
- 被PI判定为不适合支气管镜检查
- 静息血氧饱和度
- FEV1 < 预测值的 70%
- 无论是否使用抗生素，42 天内出现呼吸道感染
- 诊断为慢性阻塞性肺病或哮喘
- 使用吸入皮质类固醇
- 活动性肺结核或其他严重的慢性呼吸道感染
- 弥漫性全细支气管炎或囊性纤维化
- 有临床意义的支气管扩张
- 任何原因的胸部放疗史
- 其他炎症或纤维化肺病
- COPD 受试者的排除标准：
- 不稳定的心血管疾病，包括未控制的高血压、CHF、心绞痛
- 显着的肾功能障碍（肌酐 >2.5）或肝功能障碍（Child B 或 C）
- 精神障碍/活动性精神疾病
- 泼尼松或其他免疫抑制药物
- 6周内参与另一项介入实验方案
- 怀孕
- 42 天内因任何原因使用抗生素
- 被PI判定为不适合支气管镜检查
- 白天静息 SaO2
- FEV1 < 50% 预计值
- 无论是否使用抗生素，42 天内出现呼吸道感染
- 使用吸入皮质类固醇
- 活动性肺结核或其他严重的慢性呼吸道感染
- 弥漫性全细支气管炎或囊性纤维化
- 有临床意义的支气管扩张
- 任何原因的胸部放疗史
- 其他炎症或纤维化肺病
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：健康参与者
程序/手术：支气管镜检查和双侧支气管肺泡灌洗。 药物：没有测试物质，仅使用标准药物进行适度清醒镇静。 设备：没有测试设备。 |
双侧支气管肺泡灌洗支气管镜检查
|
|
实验性的：慢性阻塞性肺病参与者
程序/手术：支气管镜检查和双侧支气管肺泡灌洗。 药物：没有测试物质，仅使用标准药物进行适度清醒镇静。 设备：没有测试设备。 |
双侧支气管肺泡灌洗支气管镜检查
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
人肺泡巨噬细胞对肺炎链球菌的体外杀菌活性
大体时间：24小时
|
在用糖皮质激素、凋亡细胞或两者处理后，将测定来自志愿者的肺泡巨噬细胞在体外杀死肺炎球菌的能力。
受试者的参与在支气管镜检查后结束，并且不会测量任何临床结果。
|
24小时
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
体外人肺泡巨噬细胞杀伤肺炎链球菌的机制
大体时间：24小时
|
还将对这些相同的巨噬细胞进行 mRNA 和调节性 microRNA 的生产检测（通过 RNA 测序和定量实时 PCR 以及细胞因子和趋化因子的生产。
|
24小时
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Jeffrey L. Curtis, M.D.、University of Michigan
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年10月1日
初级完成 (实际的)
2020年3月20日
研究完成 (实际的)
2021年12月30日
研究注册日期
首次提交
2017年1月23日
首先提交符合 QC 标准的
2017年1月24日
首次发布 (估计)
2017年1月27日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年5月3日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年4月26日
最后验证
2022年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.