A szteroid immunszuppresszió modulálása alveoláris efferocitózissal

Meggyőzően kimutatták, hogy a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek inhalációs glükokortikoszteroidokkal történő kezelése növeli a tüdőgyulladás kockázatát, de a felelős mechanizmusok nem tisztázottak. Az e laboratóriumban végzett munka egy lehetséges mechanizmusra utal, amely összefüggésben áll az apoptózis következtében elpusztuló sejtek számának növekedésével a tüdőben COPD-ben, különösen emfizémában. Az apoptotikus sejtek felvétele ("efferocytosis") elnyomja az alveoláris makrofágok (AM) képességét a fertőzések elleni küzdelemre. Az AM efferocitózis jelentős növekedésével a glükokortikoidok és az apoptotikus sejtek nagyobb immunrendellenességet okoznak, mint bármelyik inger önmagában. Ezek a hibák közé tartozik a Streptococcus pneumoniae emberi AM és egér AM általi elpusztításának csökkenése in vitro, valamint az életképes pneumococcusok egerek tüdejéből való kiürülése. Ezt a hatást glükokortikoid-növelt efferocitózisnak (GCAE) nevezik. A mikroRNS-ek (miRNS-ek) 19-25 nukleotid hosszúságú, nem kódoló RNS-ek, amelyek koordináltan nagyszámú gént céloznak meg, és csökkentik azok fehérjetermékeit. Az előzetes adatok azt sugallják, hogy a hibás AM funkciót a specifikus miRNS-ek GCAE általi leszabályozása okozza (de nem önmagában az apoptotikus sejtek vagy a glükokortikoszteroidok). A projekt hosszú távú célja új inhalációs kezelések kifejlesztése, amelyek ezen specifikusan csökkent miRNS-ek átmeneti túlzott expresszióján alapulnak, hogy visszafordítsák a hibás AM immunfunkciót, amikor az inhalációs glükokortikoidokat szedő COPD-s betegek közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvednek. Ez a projekt ex vivo emberi önkéntesek (soha nem dohányzók; normál spirometriájú dohányosok; COPD-s alanyok, akik jelenleg vagy korábban dohányosok) és a pneumococcus tüdőgyulladás megalapozott egérmodelljét használja fel az AM ex vivo vizsgálatára. Közvetlen céljai a következők: (a) annak megerősítése, hogy a GCAE növeli a pneumococcus okozta tüdőgyulladás kockázatát és súlyosságát, és ennek során egy egérmodell validálása a hibák visszafordítására szolgáló tesztelési stratégiák elvégzésére; (b) meghatározza a GCAE által kiváltott AM defektusokat funkcionálisan és teljes transzkriptom elemzéssel, azonosítva a GCAE x pneumococcus kölcsönhatás által egyedileg szabályozott géneket és miRNS-eket; (c) validálja és optimalizálja a miRNS-túlexpressziót, hogy megfordítsa a GCAE káros hatásait az AM védekező funkcióira. A projekt sikeres befejezése pontosabban személyre szabott terápiákhoz és jobb eredményekhez vezethet a COPD-ben, amely jelenleg a harmadik vezető halálok az Egyesült Államokban