Modulación de la inmunosupresión de esteroides por eferocitosis alveolar

Se ha demostrado de manera convincente que el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con glucocorticosteroides inhalados aumenta el riesgo de neumonía, pero los mecanismos responsables no están definidos. El trabajo de este laboratorio sugiere un posible mecanismo, relacionado con el aumento del número de células que mueren por apoptosis en los pulmones en la EPOC, especialmente en el enfisema. La captación de células apoptóticas ("eferocitosis") suprime la capacidad de los macrófagos alveolares (MA) para combatir infecciones. Al aumentar notablemente la eferocitosis de la AM, los glucocorticoides más las células apoptóticas provocan mayores defectos inmunitarios que cualquiera de los estímulos por sí solo. Estos defectos incluyen reducciones en la destrucción de Streptococcus pneumoniae por AM humana y AM murina in vitro, y en la eliminación de neumococos viables de los pulmones de ratones. Este efecto se denomina eferocitosis aumentada por glucocorticoides (GCAE). Los microARN (miARN) son ARN no codificantes de 19 a 25 nucleótidos de longitud que se dirigen coordinadamente a un gran número de genes y reducen sus productos proteicos. Los datos preliminares implican que la función AM defectuosa es causada por la regulación a la baja de miARN específicos por GCAE (pero no por células apoptóticas solas o glucocorticosteroides solos). El objetivo a largo plazo de este proyecto es desarrollar nuevos tratamientos por inhalación basados ​​en la sobreexpresión transitoria de estos miARN específicamente disminuidos, para revertir la función inmune defectuosa de la AM cuando los pacientes con EPOC que toman glucocorticoides inhalados presentan neumonía adquirida en la comunidad. Este proyecto utilizará tanto la investigación ex vivo de AM de voluntarios humanos (nunca fumadores, fumadores con espirometría normal y sujetos con EPOC que son fumadores actuales o anteriores) y un modelo murino establecido de neumonía neumocócica. Sus objetivos inmediatos son: (a) confirmar que GCAE aumenta el riesgo y la gravedad de la neumonía neumocócica y, en el proceso, validar un modelo murino para probar estrategias para revertir esos defectos; (b) definir los defectos de AM inducidos por GCAE funcionalmente y mediante análisis de transcriptoma completo, identificando genes y miRNA regulados únicamente por la interacción GCAE x neumococo; (c) validar y optimizar la sobreexpresión de miARN para revertir los efectos adversos de GCAE en las funciones defensivas de AM. La finalización exitosa de este proyecto podría conducir a terapias personalizadas con mayor precisión y mejores resultados en la EPOC, actualmente la tercera causa principal de muerte en los EE. UU.