Modulazione dell'immunosoppressione steroidea da parte dell'efferocitosi alveolare

È stato dimostrato in modo convincente che il trattamento dei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con glucocorticosteroidi per via inalatoria aumenta il loro rischio di polmonite, ma i meccanismi responsabili non sono definiti. Il lavoro di questo laboratorio suggerisce un possibile meccanismo, correlato all'aumento del numero di cellule che muoiono per apoptosi nei polmoni nella BPCO, specialmente nell'enfisema. L'assorbimento delle cellule apoptotiche ("efferocitosi") sopprime la capacità dei macrofagi alveolari (AM) di combattere le infezioni. Aumentando notevolmente l'efferocitosi AM, i glucocorticoidi più le cellule apoptotiche causano maggiori difetti immunitari rispetto a entrambi gli stimoli da soli. Questi difetti includono riduzioni nell'uccisione di Streptococcus pneumoniae da AM umana e AM murina in vitro e nell'eliminazione di pneumococchi vitali dai polmoni dei topi. Questo effetto è chiamato efferocitosi aumentata di glucocorticoidi (GCAE). I microRNA (miRNA) sono RNA non codificanti lunghi 19-25 nucleotidi che mirano in modo coordinato a un gran numero di geni e riducono i loro prodotti proteici. Dati preliminari implicano che la funzione AM difettosa sia causata dalla down-regulation di specifici miRNA da parte di GCAE (ma non dalle sole cellule apoptotiche o dai soli glucocorticosteroidi). L'obiettivo a lungo termine di questo progetto è sviluppare nuovi trattamenti inalatori basati sulla sovraespressione transitoria di questi miRNA specificamente ridotti, per invertire la funzione immunitaria AM difettosa quando i pazienti con BPCO che assumono glucocorticoidi per via inalatoria presentano polmonite acquisita in comunità. Questo progetto utilizzerà sia l'indagine ex vivo di AM da volontari umani (mai fumatori; fumatori con spirometria normale; e soggetti con BPCO che sono attuali o ex fumatori), e un modello murino consolidato di polmonite pneumococcica. I suoi obiettivi immediati sono: (a) confermare che la GCAE aumenta il rischio e la gravità della polmonite pneumococcica e, nel processo, convalidare un modello murino per testare strategie per invertire tali difetti; (b) definire funzionalmente i difetti AM indotti da GCAE e mediante analisi dell'intero trascrittoma, identificando geni e miRNA regolati in modo univoco dall'interazione GCAE x pneumococco; (c) convalidare e ottimizzare la sovraespressione di miRNA per invertire gli effetti negativi di GCAE sulle funzioni difensive AM. Il completamento con successo di questo progetto potrebbe portare a terapie personalizzate più precise e migliori risultati nella BPCO, attualmente la terza principale causa di morte negli Stati Uniti