Modulação da imunossupressão de esteroides por eferocitose alveolar
26 de abril de 2022 atualizado por: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
Os objetivos de longo prazo deste estudo são (a) entender os fundamentos biológicos para o aumento da incidência de pneumonia adquirida na comunidade em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tratados com corticosteroides inalatórios; e (b) desenvolver novas terapias para tratar esse problema usando a superexpressão de micro-RNAs (miRNAs).
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O tratamento de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com glicocorticosteroides inalatórios demonstrou de forma convincente aumentar o risco de pneumonia, mas os mecanismos responsáveis são indefinidos.
Os trabalhos deste laboratório sugerem um possível mecanismo, relacionado com o aumento do número de células que morrem por apoptose nos pulmões na DPOC, especialmente no enfisema.
A captação de células apoptóticas ("eferocitose") suprime a capacidade dos macrófagos alveolares (AM) de combater infecções.
Ao aumentar acentuadamente a eferocitose AM, os glicocorticóides mais as células apoptóticas causam maiores defeitos imunológicos do que qualquer um dos estímulos sozinhos.
Esses defeitos incluem reduções na morte de Streptococcus pneumoniae por AM humana e AM murina in vitro, e na eliminação de pneumococos viáveis dos pulmões de camundongos.
Este efeito é chamado de eferocitose aumentada por glicocorticóides (GCAE).
MicroRNAs (miRNAs) são RNAs não codificantes de 19-25 nucleotídeos que visam coordenadamente um grande número de genes e reduzem seus produtos proteicos.
Dados preliminares indicam que a função AM defeituosa é causada pela regulação negativa de miRNAs específicos por GCAE (mas não apenas por células apoptóticas ou glicocorticosteróides sozinhos).
O objetivo de longo prazo deste projeto é desenvolver novos tratamentos inalatórios baseados na superexpressão transitória desses miRNAs especificamente diminuídos, para reverter a função imune defeituosa da AM quando pacientes com DPOC que tomam glicocorticóides inalados apresentam pneumonia adquirida na comunidade.
Este projeto usará a investigação ex vivo de AM de voluntários humanos (nunca fumantes; fumantes com espirometria normal; e indivíduos com DPOC que são fumantes ou ex-fumantes) e um modelo murino estabelecido de pneumonia pneumocócica.
Seus objetivos imediatos são: (a) confirmar que o GCAE aumenta o risco e a gravidade da pneumonia pneumocócica e, no processo, validar um modelo murino para testar estratégias para reverter esses defeitos; (b) definir funcionalmente defeitos de AM induzidos por GCAE e por análise de transcriptoma total, identificando genes e miRNAs exclusivamente regulados pela interação GCAE x pneumococo; (c) validar e otimizar a superexpressão de miRNA para reverter os efeitos adversos do GCAE nas funções defensivas do AM.
A conclusão bem-sucedida deste projeto pode levar a terapias personalizadas com mais precisão e melhores resultados na DPOC, atualmente a terceira principal causa de morte nos EUA
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
60
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos a 76 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Critérios de inclusão para indivíduos saudáveis sem DPOC:
- Idade 18-80 anos, inclusive
- machos ou fêmeas
Nunca fumou (< 100 cigarros na vida)
- OU
- Fumante atual (>10 anos-maço) com espirometria normal
- Capaz de realizar espirometria satisfatória
- Abe para dar consentimento informado
- Capaz de preencher questionários
- Critérios de inclusão para indivíduos com DPOC:
- Idade 18-80 anos, inclusive
- machos ou fêmeas
Fumante atual
(>10 maços-ano) & (≥1/2 maço/dia)
- OU
Ex-fumante
- (>10 maços-ano) e (>6 meses sem fumar)
- Diagnóstico de DPOC pelos critérios ATS/ERS1
- Capaz de realizar espirometria satisfatória
- Capaz de dar consentimento informado
- Capaz de preencher questionários
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Critério de exclusão:
- Critérios de exclusão para indivíduos saudáveis sem DPOC:
- Doença cardiovascular instável, incluindo hipertensão não controlada, ICC, angina
- Disfunção renal significativa (creatinina >2,5) ou hepática (crianças B ou C)
- Incompetência mental/doença psiquiátrica ativa
- Prednisona ou outros medicamentos imunossupressores
- Participação em outro protocolo experimental intervencionista em até 6 semanas
- Gravidez
- Uso de antibióticos por qualquer motivo dentro de 42 dias
- Considerado inadequado para broncoscopia por PI
- SaO2 em repouso
- VEF1 < 70% previsto
- Infecções respiratórias em 42 dias, independentemente do uso de antibióticos
- DPOC diagnosticada ou asma
- Uso de corticoide inalatório
- Tuberculose pulmonar ativa ou outra infecção respiratória crônica grave
- Panbronquiolite difusa ou fibrose cística
- Bronquiectasias clinicamente significativas
- História de radioterapia torácica por qualquer causa
- Outra doença pulmonar inflamatória ou fibrótica
- Critérios de exclusão para indivíduos com DPOC:
- Doença cardiovascular instável, incluindo hipertensão não controlada, ICC, angina
- Disfunção renal significativa (creatinina >2,5) ou hepática (crianças B ou C)
- Incompetência mental/doença psiquiátrica ativa
- Prednisona ou outros medicamentos imunossupressores
- Participação em outro protocolo experimental intervencionista em até 6 semanas
- Gravidez
- Uso de antibióticos por qualquer motivo dentro de 42 dias
- Considerado inadequado para broncoscopia por PI
- SaO2 diurna em repouso
- VEF1 < 50% previsto
- Infecções respiratórias em 42 dias, independentemente do uso de antibióticos
- Uso de corticoide inalatório
- Tuberculose pulmonar ativa ou outra infecção respiratória crônica grave
- Panbronquiolite difusa ou fibrose cística
- Bronquiectasias clinicamente significativas
- História de radioterapia torácica por qualquer causa
- Outra doença pulmonar inflamatória ou fibrótica
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Participantes Saudáveis
Procedimento/Cirurgia: Broncoscopia com lavados broncoalveolares bilaterais. Drogas: Sem substâncias de teste, apenas sedação consciente moderada usando medicamentos padrão. Dispositivos: Nenhum dispositivo de teste. |
Broncoscopia com lavados broncoalveolares bilaterais
|
|
Experimental: Participantes com DPOC
Procedimento/Cirurgia: Broncoscopia com lavados broncoalveolares bilaterais. Drogas: Sem substâncias de teste, apenas sedação consciente moderada usando medicamentos padrão. Dispositivos: Nenhum dispositivo de teste. |
Broncoscopia com lavados broncoalveolares bilaterais
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Atividade bactericida de macrófagos alveolares humanos contra S. pneumoniae in vitro
Prazo: 24 horas
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Macrófagos alveolares de voluntários serão testados quanto à sua capacidade de matar pneumococos in vitro após tratamento com glicocorticóides, células apoptóticas ou ambos.
A participação dos sujeitos termina após a broncoscopia, e nenhum resultado clínico será medido.
|
24 horas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mecanismos de destruição de macrófagos alveolares humanos de S. pneumoniae in vitro
Prazo: 24 horas
|
Esses mesmos macrófagos também serão testados para produção de mRNA e microRNAs regulatórios (por sequenciamento de RNA e PCR quantitativo em tempo real e para produção de citocinas e quimiocinas).
|
24 horas
|
Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de outubro de 2015
Conclusão Primária (Real)
20 de março de 2020
Conclusão do estudo (Real)
30 de dezembro de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
23 de janeiro de 2017
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
24 de janeiro de 2017
Primeira postagem (Estimativa)
27 de janeiro de 2017
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
3 de maio de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
26 de abril de 2022
Última verificação
1 de abril de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Doenças Pulmonares Obstrutivas
- Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
- Pneumonia
- Pneumonia Bacteriana
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Quelantes
- Agentes sequestradores
- Dimercaprol
Outros números de identificação do estudo
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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