Modulace steroidní imunosuprese alveolární eferocytózou
26. dubna 2022 aktualizováno: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
Dlouhodobé cíle této studie jsou (a) porozumět biologickému podkladu pro zvýšený výskyt komunitní pneumonie u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), kteří jsou léčeni inhalačními kortikosteroidy; a (b) vyvinout nové terapie k léčbě tohoto problému pomocí nadměrné exprese mikro-RNA (miRNA).
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
Bylo přesvědčivě prokázáno, že léčba pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) inhalačními glukokortikosteroidy zvyšuje jejich riziko pneumonie, ale odpovědné mechanismy nejsou definovány.
Práce z této laboratoře naznačují možný mechanismus související se zvýšeným počtem buněk odumírajících apoptózou v plicích u CHOPN, zejména u emfyzému.
Vychytávání apoptotických buněk ("efferocytóza") potlačuje schopnost alveolárních makrofágů (AM) bojovat s infekcemi.
Výrazným zvýšením AM efferocytózy způsobují glukokortikoidy plus apoptotické buňky větší imunitní defekty než kterýkoli stimul samotný.
Tyto defekty zahrnují snížení zabíjení Streptococcus pneumoniae lidským AM a myším AM in vitro a snížení vylučování životaschopných pneumokoků z plic myší.
Tento účinek se nazývá glukokortikoidy rozšířená efferocytóza (GCAE).
MikroRNA (miRNA) jsou 19-25 nukleotidové nekódující RNA, které se koordinovaně zaměřují na velké množství genů a redukují jejich proteinové produkty.
Předběžná data naznačují, že defektní funkce AM je způsobena down-regulací specifických miRNA pomocí GCAE (ale ne samotnými apoptotickými buňkami nebo samotnými glukokortikosteroidy).
Dlouhodobým cílem tohoto projektu je vyvinout novou inhalační léčbu založenou na přechodné nadměrné expresi těchto specificky snížených miRNA, aby se zvrátila defektní imunitní funkce AM u pacientů s CHOPN užívajících inhalační glukokortikoidy s komunitní pneumonií.
Tento projekt bude využívat jak ex vivo vyšetřování AM od lidských dobrovolníků (nikdy nekuřáci; kuřáci s normální spirometrií; a subjektů s CHOPN, kteří jsou současnými nebo bývalými kuřáky), tak zavedený myší model pneumokokové pneumonie.
Jeho bezprostředními cíli jsou: (a) potvrdit, že GCAE zvyšuje riziko a závažnost pneumokokové pneumonie, a v tomto procesu validovat myší model pro testovací strategie pro zvrácení těchto defektů; (b) definovat GCAE-indukované AM defekty funkčně a analýzou celého transkriptomu, identifikující geny a miRNA jedinečně regulované interakcí GCAE x pneumokok; (c) validovat a optimalizovat nadměrnou expresi miRNA, aby se zvrátily nepříznivé účinky GCAE na obranné funkce AM.
Úspěšné dokončení tohoto projektu by mohlo vést k přesnějším personalizovaným terapiím a lepším výsledkům u CHOPN, která je v současnosti třetí nejčastější příčinou úmrtí v USA.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
60
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
14 let až 76 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Kritéria pro zařazení pro zdravé subjekty bez CHOPN:
- Věk 18-80 let včetně
- Samci nebo samice
Nikdy nekuřte (< 100 cigaret za život)
- NEBO
- Současný kuřák (>10 bal.let) s normální spirometrií
- Schopnost provádět uspokojivou spirometrii
- Abe dát informovaný souhlas
- Umět vyplnit dotazníky
- Kritéria pro zařazení pro subjekty s CHOPN:
- Věk 18-80 let včetně
- Samci nebo samice
Současný kuřák
(>10 let balení) & (≥1/2 balení/den)
- NEBO
Bývalý kuřák
- (>10 let balení) & (>6 měsíců nekuřáctví)
- Diagnostika CHOPN podle kritérií ATS/ERS1
- Schopnost provádět uspokojivou spirometrii
- Umět dát informovaný souhlas
- Umět vyplnit dotazníky
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Kritéria vyloučení:
- Kritéria vyloučení pro zdravé subjekty bez CHOPN:
- Nestabilní kardiovaskulární onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, CHF, anginy pectoris
- Významná renální (kreatinin >2,5) nebo jaterní dysfunkce (děti B nebo C)
- Duševní neschopnost/aktivní psychiatrické onemocnění
- Prednison nebo jiné imunosupresivní léky
- Účast na dalším intervenčním experimentálním protokolu do 6 týdnů
- Těhotenství
- Užívání antibiotik z jakéhokoli důvodu do 42 dnů
- PI posoudil jako nevhodný pro bronchoskopii
- Odpočinkové SaO2
- FEV1 < 70 % předpovězeno
- Respirační infekce do 42 dnů bez ohledu na užívání antibiotik
- Diagnostikovaná CHOPN nebo astma
- Užívání inhalačních kortikosteroidů
- Aktivní plicní tuberkulóza nebo jiná závažná chronická respirační infekce
- Difuzní panbronchiolitida nebo cystická fibróza
- Klinicky významná bronchiektázie
- Anamnéza hrudní radiační terapie z jakékoli příčiny
- Jiné zánětlivé nebo fibrotické onemocnění plic
- Kritéria vyloučení pro subjekty s CHOPN:
- Nestabilní kardiovaskulární onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, CHF, anginy pectoris
- Významná renální (kreatinin >2,5) nebo jaterní dysfunkce (děti B nebo C)
- Duševní neschopnost/aktivní psychiatrické onemocnění
- Prednison nebo jiné imunosupresivní léky
- Účast na dalším intervenčním experimentálním protokolu do 6 týdnů
- Těhotenství
- Užívání antibiotik z jakéhokoli důvodu do 42 dnů
- PI posoudil jako nevhodný pro bronchoskopii
- Odpočinkové denní SaO2
- FEV1 < 50 % předpovězeno
- Respirační infekce do 42 dnů bez ohledu na užívání antibiotik
- Užívání inhalačních kortikosteroidů
- Aktivní plicní tuberkulóza nebo jiná závažná chronická respirační infekce
- Difuzní panbronchiolitida nebo cystická fibróza
- Klinicky významná bronchiektázie
- Anamnéza hrudní radiační terapie z jakékoli příčiny
- Jiné zánětlivé nebo fibrotické onemocnění plic
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Zdraví účastníci
Výkon/Chirurgie: Bronchoskopie s bilaterálními bronchoalveolárními výplachy. Drogy: Žádné testované látky, pouze mírná sedace při vědomí pomocí standardních léků. Zařízení: Žádná testovací zařízení. |
Bronchoskopie s bilaterálními bronchoalveolárními výplachy
|
|
Experimentální: Účastníci CHOPN
Výkon/Chirurgie: Bronchoskopie s bilaterálními bronchoalveolárními výplachy. Drogy: Žádné testované látky, pouze mírná sedace při vědomí pomocí standardních léků. Zařízení: Žádná testovací zařízení. |
Bronchoskopie s bilaterálními bronchoalveolárními výplachy
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Baktericidní aktivita lidských alveolárních makrofágů proti S. pneumoniae in vitro
Časové okno: 24 hodin
|
Alveolární makrofágy od dobrovolníků budou testovány na jejich schopnost zabíjet pneumokoky in vitro po léčbě glukokortikoidy, apoptotickými buňkami nebo oběma.
Účast subjektů končí po bronchoskopii a nebudou měřeny žádné klinické výsledky.
|
24 hodin
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Mechanismy usmrcování lidských alveolárních makrofágů S. pneumoniae in vitro
Časové okno: 24 hodin
|
Tyto stejné makrofágy budou také testovány na produkci mRNA a regulačních mikroRNA (sekvenováním RNA a kvantitativní PCR v reálném čase a na produkci cytokinů a chemokinů).
|
24 hodin
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. října 2015
Primární dokončení (Aktuální)
20. března 2020
Dokončení studie (Aktuální)
30. prosince 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
23. ledna 2017
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
24. ledna 2017
První zveřejněno (Odhad)
27. ledna 2017
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
3. května 2022
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
26. dubna 2022
Naposledy ověřeno
1. dubna 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce
- Infekce dýchacích cest
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Plicní onemocnění, obstrukční
- Plicní onemocnění, chronická obstrukční
- Zápal plic
- Pneumonie, bakteriální
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Chelatační činidla
- Sekvestrační agenti
- Dimercaprol
Další identifikační čísla studie
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ne
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .