Modulation de l'immunosuppression stéroïdienne par l'efférocytose alvéolaire

Il a été démontré de manière convaincante que le traitement des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec des glucocorticostéroïdes inhalés augmente leur risque de pneumonie, mais les mécanismes responsables ne sont pas définis. Les travaux de ce laboratoire suggèrent un mécanisme possible, lié à l'augmentation du nombre de cellules mourant par apoptose dans les poumons dans la MPOC, en particulier dans l'emphysème. L'absorption de cellules apoptotiques ("efférocytose") supprime la capacité des macrophages alvéolaires (MA) à combattre les infections. En augmentant nettement l'efférocytose AM, les glucocorticoïdes plus les cellules apoptotiques provoquent des défauts immunitaires plus importants que l'un ou l'autre des stimuli seuls. Ces défauts comprennent des réductions de la destruction de Streptococcus pneumoniae par l'AM humain et l'AM murin in vitro, et de l'élimination des pneumocoques viables des poumons de souris. Cet effet est appelé efférocytose augmentée par les glucocorticoïdes (GCAE). Les microARN (miARN) sont des ARN non codants longs de 19 à 25 nucléotides qui ciblent de manière coordonnée un grand nombre de gènes et réduisent leurs produits protéiques. Les données préliminaires impliquent que la fonction AM défectueuse est causée par la régulation à la baisse de miARN spécifiques par la GCAE (mais pas par les cellules apoptotiques seules ou les glucocorticostéroïdes seuls). L'objectif à long terme de ce projet est de développer de nouveaux traitements par inhalation basés sur la surexpression transitoire de ces miARN spécifiquement diminués, afin d'inverser la fonction immunitaire AM défectueuse lorsque les patients atteints de MPOC prenant des glucocorticoïdes inhalés présentent une pneumonie communautaire. Ce projet utilisera à la fois une enquête ex vivo sur la MA chez des volontaires humains (jamais fumeurs ; fumeurs avec une spirométrie normale ; et sujets atteints de MPOC qui sont des fumeurs actuels ou anciens) et un modèle murin établi de pneumonie à pneumocoque. Ses objectifs immédiats sont les suivants : (a) confirmer que la GCAE augmente le risque et la gravité de la pneumonie à pneumocoque et, ce faisant, valider un modèle murin pour tester des stratégies visant à inverser ces défauts ; (b) définir les défauts AM induits par la GCAE de manière fonctionnelle et par analyse du transcriptome entier, en identifiant les gènes et les miARN régulés de manière unique par l'interaction GCAE x pneumococcus ; (c) valider et optimiser la surexpression de miARN pour inverser les effets néfastes de la GCAE sur les fonctions défensives AM. La réussite de ce projet pourrait conduire à des thérapies personnalisées plus précises et à de meilleurs résultats dans la MPOC, actuellement la troisième cause de décès aux États-Unis