폐포 Efferocytosis에 의한 스테로이드 면역 억제의 조절
2022년 4월 26일 업데이트: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
이 연구의 장기 목표는 (a) 흡입 코르티코스테로이드로 치료받는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 지역사회획득 폐렴의 발병률 증가에 대한 생물학적 토대를 이해하고; (b) 마이크로 RNA(miRNA)의 과발현을 사용하여 이 문제를 치료하는 새로운 치료법을 개발합니다.
연구 개요
상세 설명
흡입형 글루코코르티코스테로이드로 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자를 치료하면 폐렴 위험이 증가하는 것으로 설득력 있게 나타났지만 원인이 되는 메커니즘은 정의되지 않았습니다.
이 연구실의 작업은 COPD, 특히 폐기종에서 폐의 세포사멸에 의해 죽는 세포의 수가 증가하는 것과 관련된 가능한 메커니즘을 제안합니다.
아폽토시스 세포("efferocytosis")의 흡수는 감염과 싸우는 폐포 대식세포(AM)의 능력을 억제합니다.
AM 세포증식증을 현저하게 증가시킴으로써 글루코코르티코이드와 세포사멸 세포는 자극 단독보다 더 큰 면역 결함을 유발합니다.
이러한 결함에는 시험관 내에서 인간 AM 및 뮤린 AM에 의한 폐렴연쇄상구균의 사멸 감소 및 생쥐의 폐에서 생존 가능한 폐렴구균 제거가 포함됩니다.
이 효과를 글루코코르티코이드 증가 효능 세포증(GCAE)이라고 합니다.
MicroRNA(miRNA)는 19-25개 뉴클레오티드 길이의 비암호화 RNA로, 많은 수의 유전자를 공동으로 표적으로 삼고 단백질 생성물을 감소시킵니다.
예비 데이터는 결함 있는 AM 기능이 GCAE에 의한 특정 miRNA의 하향 조절에 의해 발생함을 의미합니다(단, 세포사멸 세포 단독 또는 글루코코르티코스테로이드 단독으로는 아님).
이 프로젝트의 장기 목표는 흡입용 글루코코르티코이드를 복용하는 COPD 환자가 지역사회 획득 폐렴에 나타날 때 결함이 있는 AM 면역 기능을 역전시키기 위해 이러한 특이적으로 감소된 miRNA의 일시적인 과발현을 기반으로 하는 새로운 흡입 치료법을 개발하는 것입니다.
이 프로젝트는 인간 지원자(비흡연자, 정상 폐활량계를 가진 흡연자, 현재 또는 이전 흡연자인 COPD 대상자)의 AM에 대한 생체외 조사와 폐렴구균성 폐렴의 확립된 쥐 모델을 모두 사용할 것입니다.
즉각적인 목표는 다음과 같습니다. (a) GCAE가 폐렴구균성 폐렴 위험과 중증도를 증가시킨다는 것을 확인하고, 그 과정에서 이러한 결함을 역전시키기 위한 테스트 전략을 위한 쥐 모델을 검증합니다. (b) GCAE x pneumococcus 상호 작용에 의해 고유하게 조절되는 유전자 및 miRNA를 식별하여 기능적으로 및 전체 전사체 분석에 의해 GCAE 유도 AM 결함을 정의합니다. (c) AM 방어 기능에 대한 GCAE의 부작용을 역전시키기 위해 miRNA 과발현을 검증하고 최적화합니다.
이 프로젝트의 성공적인 완료는 현재 미국에서 세 번째로 큰 사망 원인인 COPD에서 보다 정밀한 개인 맞춤형 치료법과 더 나은 결과로 이어질 수 있습니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
60
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, 미국, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- COPD가 없는 건강한 피험자에 대한 포함 기준:
- 18-80세 포함
- 수컷 또는 암컷
비흡연자(평생 100개비 미만)
- 또는
- 정상적인 폐활량계를 가진 현재 흡연자(>10갑년)
- 만족스러운 폐활량 측정을 수행할 수 있음
- 아베, 정보에 입각한 동의 제공
- 설문지 작성 가능
- COPD 피험자에 대한 포함 기준:
- 18-80세 포함
- 수컷 또는 암컷
현재 흡연자
(>10갑년) & (≥1/2갑/일)
- 또는
전 흡연자
- (>10갑년) & (>6개월 금연)
- ATS/ERS1 기준에 의한 COPD 진단
- 만족스러운 폐활량 측정을 수행할 수 있음
- 정보에 입각한 동의를 할 수 있음
- 설문지 작성 가능
- 1 ATS/ERS, 미국 흉부 학회/유럽 호흡기 학회.
제외 기준:
- COPD가 없는 건강한 피험자에 대한 제외 기준:
- 조절되지 않는 고혈압, CHF, 협심증을 포함한 불안정한 심혈관 질환
- 상당한 신장(크레아티닌 >2.5) 또는 간 기능 장애(아동 B 또는 C)
- 정신 장애/활동성 정신 질환
- 프레드니손 또는 기타 면역억제제
- 6주 이내에 다른 중재적 실험 프로토콜에 참여
- 임신
- 42일 이내 어떤 이유로든 항생제 사용
- PI로부터 기관지경 검사 부적합 판정
- 휴식 SaO2
- FEV1 < 70% 예측
- 항생제 사용 여부와 관계없이 42일 이내의 호흡기 감염
- COPD 또는 천식 진단
- 흡입형 코르티코스테로이드 사용
- 활동성 폐결핵 또는 기타 심각한 만성 호흡기 감염
- 미만성 범세기관지염 또는 낭포성 섬유증
- 임상적으로 유의한 기관지확장증
- 모든 원인에 대한 흉부 방사선 요법의 병력
- 기타 염증성 또는 섬유성 폐질환
- COPD 피험자에 대한 제외 기준:
- 조절되지 않는 고혈압, CHF, 협심증을 포함한 불안정한 심혈관 질환
- 상당한 신장(크레아티닌 >2.5) 또는 간 기능 장애(아동 B 또는 C)
- 정신 장애/활동성 정신 질환
- 프레드니손 또는 기타 면역억제제
- 6주 이내에 다른 중재적 실험 프로토콜에 참여
- 임신
- 42일 이내 어떤 이유로든 항생제 사용
- PI로부터 기관지경 검사 부적합 판정
- 휴식 주간 SaO2
- FEV1 < 50% 예측
- 항생제 사용 여부와 관계없이 42일 이내의 호흡기 감염
- 흡입형 코르티코스테로이드 사용
- 활동성 폐결핵 또는 기타 심각한 만성 호흡기 감염
- 미만성 범세기관지염 또는 낭포성 섬유증
- 임상적으로 유의한 기관지확장증
- 모든 원인에 대한 흉부 방사선 요법의 병력
- 기타 염증성 또는 섬유성 폐질환
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 건강한 참가자
절차/수술: 양측 기관지 폐포 세척을 통한 기관지경 검사. 약물: 테스트 물질 없음, 표준 약물을 사용하는 중등도의 의식 진정제만 사용. 장치: 테스트 장치가 없습니다. |
양측 기관지폐포 세척을 통한 기관지경 검사
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실험적: COPD 참가자
절차/수술: 양측 기관지 폐포 세척을 통한 기관지경 검사. 약물: 테스트 물질 없음, 표준 약물을 사용하는 중등도의 의식 진정제만 사용. 장치: 테스트 장치가 없습니다. |
양측 기관지폐포 세척을 통한 기관지경 검사
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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시험관 내 S. pneumoniae에 대한 인간 폐포 대식세포의 살균 활성
기간: 24 시간
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지원자의 폐포 대식세포는 글루코코르티코이드, 세포사멸 세포 또는 둘 다로 치료한 후 시험관 내에서 폐렴구균을 죽이는 능력에 대해 분석됩니다.
피험자의 참여는 기관지경 검사 후 종료되며 임상 결과는 측정되지 않습니다.
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24 시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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체외에서 S. pneumoniae의 인간 폐포 대식세포 살해 메커니즘
기간: 24 시간
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이러한 동일한 대식세포는 또한 mRNA 및 조절 마이크로RNA(RNA 시퀀싱 및 정량적 실시간 PCR에 의해) 및 사이토카인 및 케모카인 생산에 대해 분석될 것입니다.
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24 시간
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
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- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
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- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
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연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2015년 10월 1일
기본 완료 (실제)
2020년 3월 20일
연구 완료 (실제)
2021년 12월 30일
연구 등록 날짜
최초 제출
2017년 1월 23일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2017년 1월 24일
처음 게시됨 (추정)
2017년 1월 27일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2022년 5월 3일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2022년 4월 26일
마지막으로 확인됨
2022년 4월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
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