Modulering av steroidimmunsuppresjon ved Alveolar Efferocytose
26. april 2022 oppdatert av: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
De langsiktige målene for denne studien er (a) å forstå de biologiske grunnlagene for økt forekomst av samfunnservervet lungebetennelse hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som behandles med inhalerte kortikosteroider; og (b) å utvikle nye terapier for å behandle dette problemet ved å bruke overekspresjon av mikro-RNA (miRNA).
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Behandling av pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med inhalerte glukokortikosteroider har overbevisende vist seg å øke risikoen for lungebetennelse, men de ansvarlige mekanismene er udefinerte.
Arbeid fra dette laboratoriet antyder en mulig mekanisme, relatert til det økte antallet celler som dør av apoptose i lungene ved KOLS, spesielt ved emfysem.
Opptak av apoptotiske celler ("efferocytose") undertrykker evnen til alveolære makrofager (AM) til å bekjempe infeksjoner.
Ved markert å øke AM-efferocytose, forårsaker glukokortikoider pluss apoptotiske celler større immundefekter enn hver stimulus alene.
Disse defektene inkluderer reduksjoner i dreping av Streptococcus pneumoniae av human AM og murin AM in vitro, og i fjerning av levedyktige pneumokokker fra lungene til mus.
Denne effekten kalles glukokortikoid forsterket efferocytose (GCAE).
MikroRNA (miRNA) er 19-25 nukleotider lange ikke-kodende RNA som koordinerer et stort antall gener og reduserer proteinproduktene deres.
Foreløpige data antyder at defekt AM-funksjon er forårsaket av nedregulering av spesifikke miRNA-er av GCAE (men ikke av apoptotiske celler alene eller glukokortikosteroider alene).
Det langsiktige målet med dette prosjektet er å utvikle nye inhalasjonsbehandlinger basert på forbigående overekspresjon av disse spesifikt reduserte miRNA-ene, for å reversere defekt AM-immunfunksjon når KOLS-pasienter som tar inhalerte glukokortikoider, får lungebetennelse i samfunnet.
Dette prosjektet vil bruke både ex vivo-undersøkelse av AM fra menneskelige frivillige (aldri-røykere; røykere med normal spirometri; og KOLS-personer som er nåværende eller tidligere røykere), og en etablert murin modell av pneumokokk-lungebetennelse.
Dens umiddelbare mål er å: (a) bekrefte at GCAE øker risikoen og alvorlighetsgraden av pneumokokk lungebetennelse, og i prosessen validere en murin modell for teststrategier for å reversere disse defektene; (b) definere GCAE-induserte AM-defekter funksjonelt og ved hel-transkriptomanalyse, identifisere gener og miRNA som er unikt regulert av GCAE x pneumococcus-interaksjonen; (c) validere og optimalisere miRNA-over-uttrykk for å reversere de negative effektene av GCAE på AM-defensive funksjoner.
Vellykket gjennomføring av dette prosjektet kan føre til mer presist tilpassede terapier og bedre resultater ved KOLS, for tiden den tredje ledende dødsårsaken i USA
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
60
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
14 år til 76 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Inklusjonskriterier for friske personer uten KOLS:
- Alder 18-80 år, inkludert
- Hanner eller hunner
Røyker aldri (< 100 sigaretter i løpet av livet)
- ELLER
- Nåværende røyker (>10 pakkeår) med normal spirometri
- Kunne utføre tilfredsstillende spirometri
- Abe å gi informert samtykke
- Kunne fylle ut spørreskjemaer
- Inkluderingskriterier for KOLS-personer:
- Alder 18-80 år, inkludert
- Hanner eller hunner
Nåværende røyker
(>10 pakkeår) og (≥1/2 pakke/dag)
- ELLER
Tidligere røyker
- (>10 pakkeår) og (>6 måneder med røykfritt)
- Diagnose av KOLS etter ATS/ERS1-kriterier
- Kunne utføre tilfredsstillende spirometri
- Kunne gi informert samtykke
- Kunne fylle ut spørreskjemaer
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Ekskluderingskriterier:
- Eksklusjonskriterier for friske personer uten KOLS:
- Ustabil kardiovaskulær sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon, CHF, angina
- Betydelig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin >2,5) eller leverfunksjon (barn B eller C)
- Psykisk inkompetanse/aktiv psykiatrisk sykdom
- Prednison eller andre immundempende medisiner
- Deltakelse i en annen intervensjonell eksperimentell protokoll innen 6 uker
- Svangerskap
- Bruk av antibiotika uansett årsak innen 42 dager
- Bedømt til å være uegnet for bronkoskopi av PI
- Hvilende SaO2
- FEV1 < 70 % spådd
- Luftveisinfeksjoner innen 42 dager uavhengig av antibiotikabruk
- Diagnostisert KOLS eller astma
- Bruk av inhalerte kortikosteroider
- Aktiv lungetuberkulose eller annen alvorlig kronisk luftveisinfeksjon
- Diffus panbronkiolitt eller cystisk fibrose
- Klinisk signifikant bronkiektasi
- Historie med thoraxstrålebehandling uansett årsak
- Annen inflammatorisk eller fibrotisk lungesykdom
- Ekskluderingskriterier for KOLS-personer:
- Ustabil kardiovaskulær sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon, CHF, angina
- Betydelig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin >2,5) eller leverfunksjon (barn B eller C)
- Psykisk inkompetanse/aktiv psykiatrisk sykdom
- Prednison eller andre immundempende medisiner
- Deltakelse i en annen intervensjonell eksperimentell protokoll innen 6 uker
- Svangerskap
- Bruk av antibiotika uansett årsak innen 42 dager
- Bedømt til å være uegnet for bronkoskopi av PI
- Hvile dagtid SaO2
- FEV1 < 50 % anslått
- Luftveisinfeksjoner innen 42 dager uavhengig av antibiotikabruk
- Bruk av inhalerte kortikosteroider
- Aktiv lungetuberkulose eller annen alvorlig kronisk luftveisinfeksjon
- Diffus panbronkiolitt eller cystisk fibrose
- Klinisk signifikant bronkiektasi
- Historie med thoraxstrålebehandling uansett årsak
- Annen inflammatorisk eller fibrotisk lungesykdom
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Friske deltakere
Prosedyre/kirurgi: Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære skyllinger. Legemidler: Ingen teststoffer, kun moderat bevisst sedering ved bruk av standardmedisiner. Enheter: Ingen testenheter. |
Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære skyllinger
|
|
Eksperimentell: KOLS-deltakere
Prosedyre/kirurgi: Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære skyllinger. Legemidler: Ingen teststoffer, kun moderat bevisst sedering ved bruk av standardmedisiner. Enheter: Ingen testenheter. |
Bronkoskopi med bilaterale bronkoalveolære skyllinger
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Baktericid aktivitet av human alveolær makrofag mot S. pneumoniae in vitro
Tidsramme: 24 timer
|
Alveolære makrofager fra frivillige vil bli analysert for deres evne til å drepe pneumokokker in vitro etter behandling med glukokortikoider, apoptotiske celler eller begge deler.
Deltakelsen av forsøkspersonene avsluttes etter bronkoskopi, og ingen kliniske utfall vil bli målt.
|
24 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mekanismer for menneskelig alveolær makrofag-drap av S. pneumoniae in vitro
Tidsramme: 24 timer
|
De samme makrofagene vil også bli analysert for produksjon av mRNA og regulatoriske mikroRNA (ved RNA-sekvensering og kvantitativ sanntids PCR og for cytokin- og kjemokinproduksjon.
|
24 timer
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jeffrey L. Curtis, M.D., University Of Michigan
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
1. oktober 2015
Primær fullføring (Faktiske)
20. mars 2020
Studiet fullført (Faktiske)
30. desember 2021
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
23. januar 2017
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
24. januar 2017
Først lagt ut (Anslag)
27. januar 2017
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
3. mai 2022
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
26. april 2022
Sist bekreftet
1. april 2022
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Infeksjoner
- Luftveisinfeksjoner
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner og mykoser
- Lungesykdommer, obstruktiv
- Lungesykdom, kronisk obstruktiv
- Lungebetennelse
- Lungebetennelse, bakteriell
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Chelaterende midler
- Sekvesteringsagenter
- Dimercaprol
Andre studie-ID-numre
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .