Steroidi-immunosuppression modulaatio alveolaarisella efferosytoosilla
tiistai 26. huhtikuuta 2022 päivittänyt: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
Tämän tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteet ovat (a) ymmärtää biologisia perusteita yhteisöstä hankitun keuhkokuumeen lisääntymiselle potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ja joita hoidetaan inhaloitavilla kortikosteroideilla; ja (b) kehittää uusia hoitoja tämän ongelman hoitamiseksi käyttämällä mikro-RNA:iden (miRNA:iden) yli-ilmentymistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD) sairastavien potilaiden hoidon inhaloitavilla glukokortikosteroideilla on vakuuttavasti osoitettu lisäävän heidän keuhkokuumeriskiään, mutta vastuullisia mekanismeja ei ole määritelty.
Tämän laboratorion työ ehdottaa mahdollista mekanismia, joka liittyy lisääntyneeseen solujen määrään, jotka kuolevat keuhkoissa keuhkoahtaumatautiin, erityisesti emfyseemaan.
Apoptoottisten solujen sisäänotto ("efferosytoosi") heikentää alveolaaristen makrofagien (AM) kykyä taistella infektioita vastaan.
Lisäämällä huomattavasti AM-efferosytoosia glukokortikoidit ja apoptoottiset solut aiheuttavat suurempia immuunihäiriöitä kuin kumpikaan ärsyke yksinään.
Näitä puutteita ovat ihmisen AM:n ja hiiren AM:n aiheuttaman Streptococcus pneumoniaen tappamisen väheneminen in vitro ja elävien pneumokokkien puhdistuma hiirien keuhkoista.
Tätä vaikutusta kutsutaan glukokortikoidilla lisätyksi efferosytoosiksi (GCAE).
MikroRNA:t (miRNA:t) ovat 19-25 nukleotidin pituisia ei-koodaavia RNA:ita, jotka koordinoivat suuria määriä geenejä ja vähentävät niiden proteiinituotteita.
Alustavat tiedot viittaavat siihen, että viallinen AM-toiminto johtuu spesifisten miRNA:iden heikentymisestä GCAE:n vaikutuksesta (mutta ei pelkästään apoptoottisista soluista tai yksinään glukokortikosteroideista).
Tämän projektin pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää uusia inhalaatiohoitoja, jotka perustuvat näiden spesifisesti vähentyneiden miRNA:iden ohimenevään yli-ilmentymiseen, jotta voidaan kääntää viallinen AM-immuunitoiminto, kun inhaloitavia glukokortikoideja käyttävillä COPD-potilailla on yhteisöstä hankittu keuhkokuume.
Tässä projektissa käytetään sekä vapaaehtoisten ihmisten (ei koskaan tupakoimattomien; tupakoitsijat, joilla on normaali spirometria; ja keuhkoahtaumatautipotilaat, jotka ovat nykyisin tai entisiä tupakoitsijoita) tehtyä AM-tutkimusta ex vivo -tutkimuksissa ja vakiintunutta pneumokokkikeuhkokuumeen hiiren mallia.
Sen välittömät tavoitteet ovat: (a) vahvistaa, että GCAE lisää pneumokokkikeuhkokuumeen riskiä ja vakavuutta, ja tässä prosessissa validoida hiiren malli testausstrategioita varten näiden vikojen kumoamiseksi; (b) määrittää GCAE-indusoidut AM-virheet toiminnallisesti ja koko transkriptianalyysin avulla tunnistamalla geenit ja miRNA:t, joita GCAE x pneumococcus -vuorovaikutus säätelee yksilöllisesti; (c) validoi ja optimoi miRNA-yli-ilmentyminen kääntääkseen GCAE:n haitalliset vaikutukset AM-puolustustoimintoihin.
Tämän projektin onnistunut saattaminen päätökseen voisi johtaa tarkemmin yksilöityihin hoitoihin ja parempiin tuloksiin keuhkoahtaumatautiin, joka on tällä hetkellä kolmanneksi yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
60
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
14 vuotta - 76 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osallistumiskriteerit terveille koehenkilöille, joilla ei ole keuhkoahtaumatautia:
- Ikä 18-80 vuotta mukaan lukien
- Miehet tai naaraat
Ei koskaan tupakoi (< 100 savuketta elinaikana)
- TAI
- Nykyinen tupakoitsija (>10 pakkausvuotta), jolla on normaali spirometria
- Pystyy suorittamaan tyydyttävän spirometrian
- Abe antaa tietoisen suostumuksen
- Pystyy täyttämään kyselylomakkeita
- Osallistumiskriteerit COPD-potilaille:
- Ikä 18-80 vuotta mukaan lukien
- Miehet tai naaraat
Nykyinen tupakoitsija
(>10 pakkausvuotta) & (≥1/2 pakkausta/päivä)
- TAI
Entinen tupakoitsija
- (> 10 pakkausvuotta) & (> 6 kuukautta savutonta)
- COPD:n diagnoosi ATS/ERS1-kriteereillä
- Pystyy suorittamaan tyydyttävän spirometrian
- Pystyy antamaan tietoinen suostumus
- Pystyy täyttämään kyselylomakkeita
- 1 ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society.
Poissulkemiskriteerit:
- Poissulkemiskriteerit terveille koehenkilöille, joilla ei ole keuhkoahtaumatautia:
- Epästabiili sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, angina
- Merkittävä munuaisten (kreatiniini > 2,5) tai maksan toimintahäiriö (lapset B tai C)
- Psyykkinen epäpätevyys/aktiivinen psykiatrinen sairaus
- Prednisoni tai muut immunosuppressiiviset lääkkeet
- Osallistuminen toiseen interventiokokeeseen 6 viikon sisällä
- Raskaus
- Antibioottien käyttö mistä tahansa syystä 42 päivän sisällä
- PI katsoi, ettei se sovellu bronkoskoopiaan
- Lepo SaO2
- FEV1 < 70 % ennustettu
- Hengitystieinfektiot 42 päivän sisällä antibioottien käytöstä riippumatta
- Diagnosoitu COPD tai astma
- Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö
- Aktiivinen keuhkotuberkuloosi tai muu vakava krooninen hengitystieinfektio
- Diffuusi panbronkioliitti tai kystinen fibroosi
- Kliinisesti merkittävä bronkiektaasi
- Rintakehän sädehoidon historia mistä tahansa syystä
- Muu tulehduksellinen tai fibroottinen keuhkosairaus
- COPD-potilaiden poissulkemiskriteerit:
- Epästabiili sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, angina
- Merkittävä munuaisten (kreatiniini > 2,5) tai maksan toimintahäiriö (lapset B tai C)
- Psyykkinen epäpätevyys/aktiivinen psykiatrinen sairaus
- Prednisoni tai muut immunosuppressiiviset lääkkeet
- Osallistuminen toiseen interventiokokeeseen 6 viikon sisällä
- Raskaus
- Antibioottien käyttö mistä tahansa syystä 42 päivän sisällä
- PI katsoi, ettei se sovellu bronkoskoopiaan
- Lepopäivä SaO2
- FEV1 < 50 % ennustettu
- Hengitystieinfektiot 42 päivän sisällä antibioottien käytöstä riippumatta
- Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö
- Aktiivinen keuhkotuberkuloosi tai muu vakava krooninen hengitystieinfektio
- Diffuusi panbronkioliitti tai kystinen fibroosi
- Kliinisesti merkittävä bronkiektaasi
- Rintakehän sädehoidon historia mistä tahansa syystä
- Muu tulehduksellinen tai fibroottinen keuhkosairaus
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Terveet osallistujat
Toimenpide/leikkaus: Bronkoskopia molemminpuolisella bronkoalveolaarisella huuhtelulla. Huumeet: Ei testiaineita, vain kohtalainen tajuissaan sedaatiota käyttämällä tavallisia lääkkeitä. Laitteet: Ei testilaitteita. |
Bronkoskopia kahdenvälisillä bronkoalveolaarisilla huuhteluilla
|
|
Kokeellinen: COPD osallistujat
Toimenpide/leikkaus: Bronkoskopia molemminpuolisella bronkoalveolaarisella huuhtelulla. Huumeet: Ei testiaineita, vain kohtalainen tajuissaan sedaatiota käyttämällä tavallisia lääkkeitä. Laitteet: Ei testilaitteita. |
Bronkoskopia kahdenvälisillä bronkoalveolaarisilla huuhteluilla
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ihmisen alveolaaristen makrofagien bakteereja tappava vaikutus S. pneumoniaea vastaan in vitro
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Vapaaehtoisten alveolaaristen makrofagien kyky tappaa pneumokokkeja in vitro määritetään glukokortikoideilla, apoptoottisilla soluilla tai molemmilla käsittelyn jälkeen.
Koehenkilöiden osallistuminen päättyy bronkoskopian jälkeen, eikä kliinisiä tuloksia mitata.
|
24 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
S. pneumoniaen ihmisen alveolaaristen makrofagien tappamisen mekanismit in vitro
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Nämä samat makrofagit määritetään myös mRNA:n ja säätelevien mikro-RNA:iden tuotannon suhteen (RNA-sekvensoinnilla ja kvantitatiivisella reaaliaikaisella PCR:llä sekä sytokiinien ja kemokiinien tuotanto).
|
24 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 1. lokakuuta 2015
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 20. maaliskuuta 2020
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 30. joulukuuta 2021
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 23. tammikuuta 2017
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 24. tammikuuta 2017
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 27. tammikuuta 2017
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 3. toukokuuta 2022
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 26. huhtikuuta 2022
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. huhtikuuta 2022
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Infektiot
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Bakteeri-infektiot
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Keuhkosairaudet, obstruktiiviset
- Keuhkosairaus, krooninen obstruktiivinen
- Keuhkokuume
- Keuhkokuume, bakteeri
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Kelatointiaineet
- Sekvestoivat aineet
- Dimerkaproli
Muut tutkimustunnusnumerot
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Ei
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .