転移性黒色腫患者に対するニボルマブと PD-L1/IDO ペプチドワクチンの併用療法
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
過去 5 年間で、転移性黒色腫 (MM) の治療は大きく進歩しました。 特に免疫療法は有望な結果を示しています。
がん細胞は免疫系の細胞によって自然に攻撃されますが、寛容状態を誘発して免疫攻撃から逃れることができます。 このエスケープは、多くのメカニズムによってもたらされます。 重要なのはプログラム死経路 (PD-1/PD-L1) です。 PD-L1 は通常、がん細胞で過剰発現しています。 活性化 T 細胞上の PD-1 と癌細胞上の PD-L1 の相互作用により、細胞障害性 T 細胞が阻害されます。 もう 1 つの重要なメカニズムは、がん細胞での代謝酵素 IDO の過剰発現によるものです。 IDO の活性化は、細胞傷害性 T 細胞も阻害します。
研究者らは最近、腫瘍の微小環境および MM 患者と健康なドナーの末梢血で、PD-L1 および IDO に対する自発的な T 細胞反応性を特定しました。 IDO および PD-L1 反応性 CD8 T 細胞はどちらも細胞傷害性であり、in vitro で癌細胞および免疫調節細胞を殺すことができます。したがって、IDO や PD-L1 などの免疫調節タンパク質を認識する特定の T 細胞をブーストすると、免疫調節が直接調節される可能性があります。
作用機序が異なるため、PD-1 を標的とするモノクローナル抗体 (ニボルマブ) による治療と、PD-L1 および IDO に対するペプチドを含むワクチンによる治療の組み合わせは、相乗効果をもたらす可能性があります。
治験責任医師は以前に第 I 相試験を報告しており、IDO ペプチドが 15 人の MM 患者でイピリムマブと併用して試験され、グレード 3 ～ 4 の毒性は見られませんでした。 PD-L1 ペプチドは現在、多発性骨髄腫患者を対象としたファーストインマン試験で試験されています。
方法:
2 段階の臨床第 I/II 相試験デザインが使用され、実行可能性と忍容性をテストするために 6 人の MM 患者を含むパイロット研究から始めます。 治療が実行可能であることが判明した場合、研究は 24 人の患者を対象とした第 II 相研究にまで拡大されます。 目標は、RECIST 1.1 を使用して、抗腫瘍免疫応答と客観的応答を記述することです。
患者は、標準レジメンに従ってニボルマブで治療されます。これには、臨床的利益がある限り、隔週の外来患者への IV 注入が含まれます。 PD-L1/IDO ペプチド ワクチンは、ニボルマブの開始時から 2 週間ごとに最初の 6 つのワクチンを接種し、その後は 4 週間ごとに 1 年間接種します。 合計15回のワクチン接種が行われます。
患者は、12週間ごとに臨床対照と画像診断で追跡されます。 すべてのワクチンを接種した患者は、ニボルマブの標準治療と並行して、3 か月後および 6 か月後に追跡調査を受けます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Herlev、デンマーク、2730
- Herlev Hospital
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Herlev、デンマーク、2730
- National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上
- -患者は、標準治療薬による治療中または治療後に、進行性、持続性、または再発性疾患を伴う、尊敬できないまたは転移性の黒色腫を患っています
次の患者グループのいずれかに属する患者が登録されます。
コホート A: 抗 PD-1/PD-L1 ナイーブ患者 (30 人の患者)。 患者はニボルマブ単剤療法の候補です。 -以前の抗PD-1 /抗PD-L1抗体治療は許可されていません。
OR コホート B: 延長コホート (10 人の患者)。 -抗PD-1単剤療法中の進行性疾患。被験者は、抗体療法に対する深刻なおよび/または生命を脅かす毒性を経験していてはなりません。
OR コホート C: 延長コホート (10 人の患者)。 -抗PD-1療法の臨床的利益（SD / PR / CR）後のフォローアップ中の進行性疾患は、抗PD-1をオフにします。 -被験者は、深刻なおよび/または生命を脅かす毒性のために抗体療法を中止すべきではありません
- RECIST 1.1 に従って少なくとも 1 つの測定可能なパラメーター。
- 患者の ECOG パフォーマンスステータスが 0 または 1 である
- 患者は、妊娠検査が陰性で出産の可能性のある女性です
- 女性の場合：治療期間中および治療後少なくとも120日間、失敗率が年間1％未満の避妊方法を使用することに同意している
- 男性の場合：避妊具の使用への同意と精子提供の自粛への同意
患者は、次の血液学的および生化学的基準を満たしています。
- -肝転移を伴うASTおよびALT≤2.5 X ULNまたは≤5 X ULN
- -血清総ビリルビン≤1,5 X ULNまたは総ビリルビンレベル> 1,5 ULNの患者の直接ビリルビン≤ULN
- -血清クレアチニン≤1,5 X ULN
- ANC (絶対好中球数) ≥1,000/mcL
- 血小板 ≥ 75,000 /mcL
- ヘモグロビン ≥ 9 g/dL または ≥ 5.6 mmol/L
- プロトコルに関する口頭および書面による情報の後に署名された内容の宣言。
除外基準:
- -患者は、以前の化学療法、放射性または生物学的癌治療による有害事象からグレード0〜1に回復していません
- -患者は手術から回復していないか、大手術から4週間未満です
- -患者は、別の免疫療法による治療で生命を脅かすまたは重度の免疫関連の有害事象の病歴があり、回復しないリスクがあると見なされます
- -患者は、治療を受けている間、他の形態の全身性抗腫瘍療法を必要とすることが予想されます
- -患者には重度の臨床的自己免疫疾患の病歴があります
- -患者は肺炎、臓器移植、ヒト免疫不全ウイルス陽性、活動性のB型肝炎またはC型肝炎の病歴を持っています
- 患者は、別の免疫療法で経験した免疫関連の有害事象の管理のために全身ステロイドを必要とします
- 患者は活動性のCNS転移および/または癌性髄膜炎を患っています。 ただし、無症状の脳転移が 1 cm 未満の患者は含めることができます (最大 4 個の転移が 1 cm 未満)。 (以前に治療を受けた脳転移のある患者は、臨床的に安定していれば参加できます。 未治療の脳転移のある患者は除外されます）
- -患者は、患者のコンプライアンスまたは安全を妨げる何らかの状態を持っています（精神医学または薬物乱用障害を含むがこれらに限定されません）
- 患者は妊娠中または授乳中です
- -患者は、署名されたインフォームドコンセントまたは同意によって自発的に参加に同意することができません
- 患者は全身療法を必要とする活動性感染症を患っています
- -患者は、計画された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチンを接種されました
- モンタニド ISA-51 の既知の副作用
- 調査官によると、重大な医学的障害;例えば 重度の喘息または慢性閉塞性肺疾患、調節不全の心臓病または調節不全の糖尿病
- 他の治験薬との同時治療
- アクティブな自己免疫疾患。 自己免疫性好中球減少症、血小板減少症または溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性糸球体腎炎、自己免疫性副腎不全、自己免疫性甲状腺炎など
- 人生の早い段階での重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：患者グループ
すべての患者は同じ治療を受けます。 プロトコルに含まれる患者は、通常のガイドラインに従ってニボルマブで治療されます。これは、進行するまで隔週で 3 mg/kg の外来患者への IV 注入を意味します。 ワクチンは、ニボルマブの投与開始と同じ日に投与されます。 ワクチン接種は隔週で合計6回行われ、その後4週ごとに47週まで行われ、それ以降は追加のワクチンは投与されません。 合計で15回のワクチンが投与されます。 ワクチンは、IDO long ペプチド 100 μg、PD-L1 long1 ペプチド 100 μg、およびアジュバントとしてのモンタニド 500 μl で構成されます。 すべてのワクチン接種を完了した患者は、標準ガイドラインに従ってニボルマブ治療を継続します。 |
ニボルマブ 3 mg/kg は、臨床的利益がある限り隔週で投与されます。
他の名前：
ワクチンは隔週で合計 6 回投与され、その後 4 週間ごとに 47 週まで投与され、それ以降は追加のワクチン接種は行われません。
合計15回のワクチンが投与されます。
ワクチンは、100 μg の PD-L1 long1 ペプチド、100 μg の IDO long ペプチド、およびアジュバントとして 500 μl の Montande で構成されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の参加者の数
時間枠：0-75週
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CTCAEv。4.0に従って有害事象を報告することにより、転移性黒色腫患者のニボルマブとPD-L1/IDOペプチドワクチンの併用療法の安全性を決定します。
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0-75週
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的な回答率
時間枠：患者は、最初に記録された原因からの死亡日のいずれか最初のいずれか58ヶ月を評価するまで、12週間ごとに評価されました。
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臨床反応は、RecistおよびPercist 1.1によって評価されます。
標的病変の固形腫瘍基準（RECIST V1.0）の応答評価基準（RECIST V1.0）およびPET-CTスキャンによって評価される：完全な反応（CR）、すべての標的病変の消失。部分応答（PR）、> =標的病変の最長直径の合計の30％減少。全体的な応答（または）= cr + pr。
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患者は、最初に記録された原因からの死亡日のいずれか最初のいずれか58ヶ月を評価するまで、12週間ごとに評価されました。
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全生存
時間枠：患者は、最大58か月まで評価された原因からの死亡日まで、最初の研究治療の日付から評価されました
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治療から死亡または追跡の終了までの時間として定義される全生存（OS）
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患者は、最大58か月まで評価された原因からの死亡日まで、最初の研究治療の日付から評価されました
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進行フリーの生存
時間枠：患者は、最初の研究治療の日付から、最初に記録された進行または死亡日のいずれか最初のいずれか最初の人のいずれか、58か月まで評価されたまで評価されました。
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治療の開始から疾患の進行、再発、または死による死亡までの時間として定義された進行性の生存（PFS）は、これが最初に来ることです。 進行は、固形腫瘍基準（RECIST V1.0）の応答評価基準を使用して、標的病変の最長直径の合計の20％の増加、または非ターゲット病変の測定可能な増加、または新しい出現として定義されます。病変。 |
患者は、最初の研究治療の日付から、最初に記録された進行または死亡日のいずれか最初のいずれか最初の人のいずれか、58か月まで評価されたまで評価されました。
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末梢血単核細胞（PBMC）におけるワクチン特異的反応の評価
時間枠：ベースラインで、包含後最大24か月後
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ワクチン接種中の血液中のワクチン特異的T細胞の有意な増加を持つ患者の数。修正インターフェロン（IFN）を使用したワクチン接種の前、オン、および後の末梢血単核細胞（PBMC）のワクチン特異的反応の存在によって評価される - γ酵素結合免疫吸収スポット（ELISPOT）アッセイ。
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ベースラインで、包含後最大24か月後
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：Inge Marie Svane, Prof., MD、National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
- 主任研究者：Cathrine Lund Lorentzen, MD、National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
出版物と役立つリンク
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主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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