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Terapia di combinazione con Nivolumab e vaccino peptidico PD-L1/IDO in pazienti con melanoma metastatico

1 febbraio 2025 aggiornato da: Inge Marie Svane
La terapia di combinazione sta diventando sempre più generale nel trattamento delle malattie oncologiche. In questa combinazione di sperimentazione clinica il trattamento immunoterapico standard; l'anticorpo regolatore della morte programmata 1 (PD-1) Nivolumab e un vaccino peptidico costituito da ligando della morte programmata 1 (PD-L1) e peptidi dell'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) saranno testati in pazienti con melanoma metastatico. I pazienti saranno trattati con Nivolumab ogni due settimane fino a quando vi sarà un beneficio clinico. Il vaccino peptidico PD-L1/IDO viene somministrato dall'inizio di Nivolumab e ogni due settimane per i primi 6 vaccini e successivamente ogni quattro settimane fino a 1 anno.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sfondo:

Negli ultimi 5 anni sono stati compiuti enormi progressi nel trattamento del melanoma metastatico (MM). Soprattutto l'immunoterapia ha mostrato risultati promettenti.

Le cellule tumorali sono naturalmente attaccate dalle cellule del sistema immunitario, ma possono indurre uno stato di tolleranza per cui sfuggono all'attacco immunitario. Questa fuga è determinata da molti meccanismi. Uno importante è il percorso della morte programmata (PD-1/PD-L1). PD-L1 è comunemente sovraespresso sulle cellule tumorali. L'interazione di PD-1 su cellule T attivate e PD-L1 su cellule tumorali porta all'inibizione delle cellule T citotossiche. Un altro meccanismo importante è attraverso la sovraespressione dell'enzima metabolico IDO sulle cellule tumorali. L'attivazione di IDO inibisce anche le cellule T citotossiche.

I ricercatori hanno recentemente identificato la reattività spontanea delle cellule T contro PD-L1 e IDO nel microambiente tumorale e nel sangue periferico di pazienti con MM e donatori sani. Sia le cellule T CD8 reattive IDO che PD-L1 sono citotossiche e possono uccidere le cellule tumorali e le cellule regolatorie immunitarie in vitro. Pertanto, il potenziamento di cellule T specifiche che riconoscono le proteine ​​regolatrici immunitarie come IDO e PD-L1 può modulare direttamente la regolazione immunitaria.

A causa dei distinti meccanismi d'azione, la combinazione del trattamento con un anticorpo monoclonale mirato a PD-1 (Nivolumab) e un vaccino con peptidi contro PD-L1 e IDO può avere un effetto sinergico.

I ricercatori hanno precedentemente segnalato uno studio di fase I in cui il peptide IDO è stato testato in 15 pazienti con MM in combinazione con Ipilimumab e non è stata osservata alcuna tossicità di grado 3-4. Il peptide PD-L1 è attualmente in fase di test in uno studio first-in-man in pazienti con mieloma multiplo.

Metodi:

Verrà utilizzato un disegno di sperimentazione clinica di fase I/II in due fasi, a partire da uno studio pilota che include 6 pazienti con MM per testare la fattibilità e la tollerabilità. Se il trattamento sarà ritenuto fattibile, lo studio sarà esteso a uno studio di fase II con 24 pazienti. L'obiettivo è descrivere le risposte immunitarie antitumorali e le risposte obiettive utilizzando RECIST 1.1.

I pazienti saranno trattati con Nivolumab secondo il regime standard, che prevede infusioni endovenose ambulatoriali ogni due settimane fino a quando vi è beneficio clinico. Il vaccino peptidico PD-L1/IDO viene somministrato dall'inizio di Nivolumab e ogni due settimane per i primi 6 vaccini e successivamente ogni quattro settimane fino a 1 anno. In totale verranno somministrati 15 vaccini.

I pazienti saranno seguiti con controlli clinici e diagnostica per immagini ogni 12 settimane. I pazienti che ricevono tutti i vaccini avranno un follow-up dopo 3 e 6 mesi in parallelo con il trattamento standard per Nivolumab.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

48

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Danimarca
      • Herlev, Danimarca, 2730
        • Herlev Hospital
      • Herlev, Danimarca, 2730
        • National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Età ≥ 18 anni
  2. Il paziente ha un melanoma non rispettabile o metastatico con malattia progressiva, persistente o ricorrente durante o dopo il trattamento con agenti di cura standard

  3. Saranno arruolati pazienti appartenenti a uno dei seguenti gruppi di pazienti:

    Coorte A: pazienti naïve per anti PD-1/PD-L1 (30 pazienti). Il paziente è candidato alla monoterapia con nivolumab. Non è consentito un precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/anti-PD-L1.

    OR Coorte B: Coorte di estensione (10 pazienti). Malattia progressiva in monoterapia anti-PD-1. I soggetti non dovrebbero aver manifestato tossicità grave e/o pericolosa per la vita alla terapia anticorpale.

    OR Coorte C: Coorte di estensione (10 pazienti). Malattia progressiva durante il follow-up OFF anti-PD-1 dopo beneficio clinico (SD/PR/CR) sulla terapia anti-PD-1. I soggetti non devono aver interrotto la terapia anticorpale a causa di tossicità grave e/o pericolosa per la vita

  4. Almeno un parametro misurabile secondo RECIST 1.1.
  5. Il paziente ha un performance status ECOG di 0 o 1
  6. La paziente è una donna in età fertile con test di gravidanza negativo
  7. Per le donne: consenso all'uso di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo il trattamento
  8. Per gli uomini: consenso all'uso di misure contraccettive e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma

  9. Il paziente ha soddisfatto i seguenti criteri ematologici e biochimici:

    1. AST e ALT ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN con metastasi epatiche
    2. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​X ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livello di bilirubina totale > 1,5 ULN
    3. Creatinina sierica ≤1,5 ​​X ULN
    4. ANC (conta assoluta dei neutrofili) ≥1.000/mcL
    5. Piastrine ≥ 75.000 /mcL
    6. Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
  10. Dichiarazione di contenuto firmata dopo informazioni orali e scritte sul protocollo.

Criteri di esclusione:

  1. Il paziente non si è ripreso al grado 0-1 da eventi avversi dovuti a precedente chemioterapia, terapia radioattiva o biologica contro il cancro
  2. Il paziente non si è ripreso dall'intervento chirurgico o sono trascorse meno di 4 settimane da un intervento chirurgico importante
  3. Il paziente ha una storia di eventi avversi immunocorrelati pericolosi per la vita o gravi durante il trattamento con un'altra immunoterapia ed è considerato a rischio di non recupero
  4. Si prevede che il paziente richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica durante il trattamento
  5. Il paziente ha una storia di grave malattia clinica autoimmune
  6. Il paziente ha una storia di polmonite, trapianto di organi, positività al virus dell'immunodeficienza umana, epatite B attiva o epatite C
  7. Il paziente necessita di steroidi sistemici per la gestione degli eventi avversi immuno-correlati sperimentati con un'altra immunoterapia
  8. Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Tuttavia, possono essere inclusi pazienti con metastasi cerebrali subcliniche < 1 cm (massimo 4 metastasi < 1 cm). (I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili. Saranno esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate)
  9. Il paziente ha qualsiasi condizione che interferirà con la compliance o la sicurezza del paziente (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze)
  10. La paziente è incinta o sta allattando
  11. Il paziente non è in grado di accettare volontariamente di partecipare mediante consenso informato firmato o assenso
  12. Il paziente ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
  13. Il paziente ha ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia
  14. Effetti collaterali noti di Montanide ISA-51
  15. Disturbo medico significativo secondo l'investigatore; per esempio. asma grave o malattia polmonare ostruttiva cronica, cardiopatia disregolata o diabete mellito disregolato
  16. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali
  17. Qualsiasi malattia autoimmune attiva, ad es. neutropenia autoimmune, trombocitopenia o anemia emolitica, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, miastenia grave, glomerulonefrite autoimmune, insufficienza surrenalica autoimmune, tiroidite autoimmune ecc.
  18. Grave allergia o reazioni anafilattiche in età precoce

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Gruppo di pazienti

Tutti i pazienti ricevono lo stesso trattamento. I pazienti inclusi nel protocollo sono trattati con Nivolumab secondo le consuete linee guida, che implicano infusioni endovenose ambulatoriali di 3 mg/kg bisettimanali fino alla progressione.

Il vaccino viene somministrato lo stesso giorno dell'inizio della somministrazione di Nivolumab. La vaccinazione viene somministrata ogni due settimane per un totale di 6 volte, poi ogni quattro settimane fino alla settimana 47, dopodiché non verranno somministrati ulteriori vaccini. In totale verranno somministrati 15 vaccini. Un vaccino è composto da 100 μg di peptide lungo IDO, 100 μg di peptide PD-L1 long1 e 500 microlitri di Montanide come adiuvante.

I pazienti che completano tutti i vaccini continueranno il trattamento con Nivolumab seguendo le linee guida standard.
Droga: Nivolumab
Nivolumab 3 mg/kg viene somministrato ogni due settimane finché vi è beneficio clinico.
Altri nomi:
  • Opdivo
Biologico: Vaccino peptidico PD-L1/IDO
Il vaccino viene somministrato ogni due settimane per un totale di 6 volte, quindi ogni quattro settimane fino a 47 settimane, dopodiché non verranno somministrate ulteriori vaccinazioni. Verranno somministrati in totale 15 vaccini. Un vaccino è costituito da 100 μg di peptide PD-L1 long1, 100 μg di peptide lungo IDO e 500 μl di Montande come adiuvante.
Altri nomi:
  • Vaccino peptidico IO102/IO103

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: 0 - 75 settimane
Determinare la sicurezza della terapia di combinazione di nivolumab e vaccino peptidico PD-L1/IDO per i pazienti con melanoma metastatico riportando eventi avversi secondo CTCAE v. 4.0.
0 - 75 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta obiettivo
Lasso di tempo: I pazienti sono stati valutati ogni 12 settimane fino alla data della prima progressione documentata o alla data di morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si è verificato per primo, valutato fino a 58 mesi
La risposta clinica sarà valutata mediante RECIST e PERCIST 1.1. Per criteri di valutazione della risposta nei criteri di tumori solidi (RECIST V1.0) per le lesioni target e valutati dalle scansioni PET-CT: risposta completa (CR), scomparsa di tutte le lesioni target; Risposta parziale (PR),> = 30% di riduzione della somma del diametro più lungo delle lesioni target; Risposta complessiva (OR) = CR + PR.
I pazienti sono stati valutati ogni 12 settimane fino alla data della prima progressione documentata o alla data di morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si è verificato per primo, valutato fino a 58 mesi
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: I pazienti sono stati valutati dalla data del primo trattamento dello studio fino alla data di morte da qualsiasi causa, valutata fino a 58 mesi
Sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo dal trattamento fino alla morte o alla fine del follow-up
I pazienti sono stati valutati dalla data del primo trattamento dello studio fino alla data di morte da qualsiasi causa, valutata fino a 58 mesi
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: I pazienti sono stati valutati dalla data del primo trattamento dello studio fino alla data della prima progressione documentata o alla data di morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento è arrivato per primo, valutato fino a 58 mesi

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dall'inizio del trattamento alla progressione della malattia, alla ricaduta o alla morte dovuta a qualsiasi causa, che mai viene prima.

La progressione è definita usando i criteri di valutazione della risposta nei criteri di tumori solidi (RECIST V1.0), come un aumento del 20% della somma del diametro più lungo delle lesioni bersaglio o un aumento misurabile in una lesione non bersaglio o la comparsa lesioni.
I pazienti sono stati valutati dalla data del primo trattamento dello studio fino alla data della prima progressione documentata o alla data di morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento è arrivato per primo, valutato fino a 58 mesi
Valutazione delle risposte specifiche del vaccino nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC)
Lasso di tempo: Al basale e fino a 24 mesi dopo l'inclusione
Numero di pazienti con un significativo aumento delle cellule T specifiche del vaccino nel sangue durante la vaccinazione, valutati dalla presenza di risposte specifiche del vaccino nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) prima, su e dopo la vaccinazione usando un interferone modificato (IFN)- γ Assay di spot immunitario ad assorbente immunitario enzimatico (ELISPOT).
Al basale e fino a 24 mesi dopo l'inclusione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Inge Marie Svane

Investigatori

  • Direttore dello studio: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
  • Investigatore principale: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

22 febbraio 2018

Completamento primario (Effettivo)

31 dicembre 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

31 dicembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 febbraio 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 febbraio 2017

Primo Inserito (Stimato)

9 febbraio 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 febbraio 2025

Ultimo verificato

1 febbraio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MM1636

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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