전이성 흑색종 환자에 대한 니볼루맙 및 PD-L1/IDO 펩타이드 백신의 병용 요법
연구 개요
상세 설명
배경:
지난 5년 동안 전이성 흑색종(MM) 치료에 엄청난 발전이 있었습니다. 특히 면역 요법은 유망한 결과를 보여주었습니다.
암 세포는 자연적으로 면역 체계의 세포에 의해 공격을 받지만 내성 상태를 유도하여 면역 공격에서 벗어날 수 있습니다. 이 탈출은 많은 메커니즘에 의해 발생합니다. 중요한 것은 프로그래밍된 사망 경로(PD-1/PD-L1)입니다. PD-L1은 일반적으로 암세포에서 과발현됩니다. 활성화된 T 세포에 대한 PD-1과 암세포에 대한 PD-L1의 상호작용은 세포독성 T 세포의 억제를 유도합니다. 또 다른 중요한 메커니즘은 암세포에서 대사 효소 IDO의 과발현을 통한 것입니다. IDO의 활성화는 또한 세포독성 T 세포를 억제합니다.
연구자들은 최근 종양 미세 환경과 MM 환자 및 건강한 기증자의 말초 혈액에서 PD-L1 및 IDO에 대한 자발적인 T 세포 반응성을 확인했습니다. IDO 및 PD-L1 반응성 CD8 T 세포는 모두 세포독성이 있으며 시험관 내에서 암세포와 면역 조절 세포를 죽일 수 있습니다. 따라서 IDO 및 PD-L1과 같은 면역 조절 단백질을 인식하는 특정 T 세포를 증폭하면 면역 조절을 직접 조절할 수 있습니다.
고유한 작용 기전으로 인해 PD-1을 표적으로 하는 단클론 항체(Nivolumab)와 PD-L1 및 IDO에 대한 펩타이드가 포함된 백신을 병용하면 시너지 효과가 있을 수 있습니다.
연구자들은 이전에 IDO 펩타이드가 Ipilimumab과 조합된 15명의 MM 환자에서 테스트되었으며 3-4등급 독성이 관찰되지 않은 1상 시험을 보고했습니다. PD-L1 펩타이드는 현재 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 최초의 연구에서 테스트되고 있습니다.
행동 양식:
타당성과 내약성을 테스트하기 위해 6명의 MM 환자를 포함하는 파일럿 연구로 시작하는 2단계 임상 1/2상 시험 설계가 사용될 것입니다. 치료가 가능하다고 판단되면 연구는 24명의 환자를 대상으로 하는 2상 연구로 확장될 것입니다. 목표는 RECIST 1.1을 사용하여 항종양 면역 반응 및 객관적 반응을 설명하는 것입니다.
환자는 임상적 이점이 있는 한 2주마다 외래 환자 IV 주입을 포함하는 표준 요법에 따라 니볼루맙으로 치료될 것입니다. PD-L1/IDO 펩타이드 백신은 니볼루맙 시작부터 처음 6개 백신의 경우 2주마다, 그 이후에는 최대 1년까지 4주마다 접종합니다. 총 15개의 백신이 투여될 것입니다.
환자는 12주마다 임상 통제 및 진단 영상으로 추적됩니다. 모든 백신을 접종받은 환자는 니볼루맙에 대한 표준 치료 치료와 병행하여 3개월 및 6개월 후에 후속 조치를 받게 됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Herlev, 덴마크, 2730
- Herlev Hospital
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Herlev, 덴마크, 2730
- National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18
- 환자가 표준 치료 약제로 치료 중이거나 이후에 진행성, 지속성 또는 재발성 질환을 동반한 전이성 흑색종을 앓는 환자
다음 환자 그룹 중 하나에 속하는 환자가 등록됩니다.
코호트 A: 항 PD-1/PD-L1 나이브 환자(환자 30명). 환자는 Nivolumab 단일 요법의 후보입니다. 사전 항-PD-1/항-PD-L1 항체 치료는 허용되지 않습니다.
OR 코호트 B: 확장 코호트(환자 10명). 진행성 질환 ON 항-PD-1 단일 요법. 대상체는 항체 요법에 대해 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성을 경험하지 않아야 합니다.
OR 코호트 C: 연장 코호트(환자 10명). 항-PD-1 요법에 대한 임상적 이점(SD/PR/CR) 후 추적 OFF 항-PD-1 동안 진행성 질환. 피험자는 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성으로 인해 항체 요법을 중단해서는 안 됩니다.
- RECIST 1.1에 따른 최소 하나의 측정 가능한 매개변수.
- 환자의 ECOG 수행 상태가 0 또는 1입니다.
- 환자는 임신 테스트 결과가 음성인 가임기 여성입니다.
- 여성의 경우: 치료 기간 중 및 치료 후 최소 120일 동안 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법을 사용하는 것에 대한 동의
- 남성의 경우 : 피임약 사용동의 및 정자기증 자제동의
환자는 다음 혈액학적 및 생화학적 기준을 충족했습니다.
- 간 전이가 있는 AST 및 ALT ≤2,5 X ULN 또는 ≤5 X ULN
- 총 빌리루빈 수치 > 1,5 ULN인 환자의 경우 혈청 총 빌리루빈 ≤1,5 X ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ ULN
- 혈청 크레아티닌 ≤1,5 X ULN
- ANC(절대 호중구 수) ≥1,000/mcL
- 혈소판 ≥ 75,000/mcL
- 헤모글로빈 ≥ 9g/dL 또는 ≥ 5.6mmol/L
- 의정서에 대한 구두 및 서면 정보 제공 후 서명된 내용 선언.
제외 기준:
- 환자가 이전의 화학 요법, 방사성 또는 생물학적 암 요법으로 인한 부작용으로부터 등급 0-1로 회복되지 않았습니다.
- 환자가 수술에서 회복되지 않았거나 대수술 후 4주 미만인 경우
- 환자는 다른 면역 요법으로 치료하는 동안 생명을 위협하거나 심각한 면역 관련 부작용의 병력이 있으며 회복되지 않을 위험이 있는 것으로 간주됩니다.
- 환자가 치료를 받는 동안 다른 형태의 전신 항신생물 요법이 필요할 것으로 예상되는 경우
- 환자는 심각한 임상적 자가면역 질환의 병력이 있습니다.
- 환자는 폐렴, 장기 이식, 인간 면역 결핍 바이러스 양성, 활동성 B형 간염 또는 C형 간염의 병력이 있습니다.
- 환자는 다른 면역 요법에서 경험한 면역 관련 부작용 관리를 위해 전신 스테로이드가 필요합니다.
- 환자는 활동성 CNS 전이 및/또는 암성 수막염이 있습니다. 그러나 무증상 뇌전이 < 1cm인 환자는 포함될 수 있습니다(최대 4개의 전이 < 1cm). (이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 임상적으로 안정적인 경우 참여할 수 있습니다. 치료되지 않은 뇌 전이 환자는 제외됨)
- 환자가 환자의 순응도 또는 안전을 방해하는 상태(정신과 또는 약물 남용 장애를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 가지고 있습니다.
- 환자가 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우
- 환자가 서명된 정보에 입각한 동의서 또는 승낙으로 참여에 자발적으로 동의할 수 없습니다.
- 환자는 전신 치료가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
- 환자는 계획된 치료 시작 후 30일 이내에 생 바이러스 백신을 접종받았습니다.
- Montanide ISA-51에 대한 알려진 부작용
- 조사자에 따르면 중대한 의학적 장애; 예를 들어 중증 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 조절 장애 심장 질환 또는 조절 장애 당뇨병
- 다른 실험 약물과의 동시 치료
- 활동성 자가면역 질환 예. 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 용혈성 빈혈, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 중증 근무력증, 자가면역 사구체신염, 자가면역 부신 결핍증, 자가면역 갑상선염 등
- 생애 초기에 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 환자군
모든 환자는 동일한 치료를 받습니다. 프로토콜에 포함된 환자는 통상적인 지침에 따라 Nivolumab으로 치료되며, 진행될 때까지 격주로 3mg/kg의 외래 환자 IV 주입을 의미합니다. 백신은 니볼루맙의 투여 개시와 동일한 날에 투여된다. 접종은 격주로 총 6회 접종하며, 이후 47주까지는 4주 간격으로 접종하며 추가 접종은 하지 않습니다. 총 15개의 백신이 투여될 것입니다. 백신은 보조제로서 100μg IDO long 펩타이드, 100μg PD-L1 long1 펩타이드 및 500마이크로리터 Montanide로 구성됩니다. 모든 백신을 완료한 환자는 표준 지침 후에 Nivolumab 치료를 계속할 것입니다. |
Nivolumab 3mg/kg은 임상적 이점이 있는 한 격주로 투여됩니다.
다른 이름들:
백신은 격주로 총 6회 접종하며, 이후 47주까지는 4주 간격으로 접종하며 추가 접종은 하지 않습니다.
총 15개의 백신이 투여될 것입니다.
백신은 보조제로서 100 μg PD-L1 long1 펩티드, 100 μg IDO 긴 펩티드 및 500 μl Montande로 구성됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용이있는 참가자 수
기간: 0-75 주
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CTCAE v. 4.0에 따른 부작용을보고함으로써 전이성 흑색 종 환자의 니볼 루맙 및 PD-L1/IDO 펩티드 백신의 병용 요법의 안전성을 결정하십시오.
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0-75 주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적인 응답 속도
기간: 환자는 첫 번째로 문서화 된 진행 또는 사망일이 발생한 날짜까지 12 주마다 평가되었습니다.
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임상 반응은 Recist 및 Percist 1.1에 의해 평가 될 것입니다.
표적 병변에 대한 고형 종양 기준 (Recist v1.0)의 반응 평가 기준 및 PET-CT 스캔에 의해 평가된다 : 완전한 반응 (CR), 모든 표적 병변의 실종; 부분 반응 (pr),> = 30% 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 30% 감소; 전체 응답 (OR) = CR + PR.
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환자는 첫 번째로 문서화 된 진행 또는 사망일이 발생한 날짜까지 12 주마다 평가되었습니다.
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전반적인 생존
기간: 환자는 첫 번째 연구 치료 일부터 사망일까지 최대 58 개월까지 평가되었습니다.
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전체 생존 (OS)은 치료로부터의 시간으로 정의된다.
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환자는 첫 번째 연구 치료 일부터 사망일까지 최대 58 개월까지 평가되었습니다.
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진행이없는 생존
기간: 환자는 첫 번째 연구 치료 일로부터 첫 번째로 문서화 된 진행 또는 사망일까지 최대 58 개월까지 평가 된 날짜까지 평가되었습니다.
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진행이 시작된 원인으로 인한 치료 개시에서 질병 진행, 재발 또는 사망에 이르기까지 정의 된 진행이없는 생존 (PFS). 진행은 고형 종양 기준 (Recist V1.0)에서 반응 평가 기준을 사용하여 정의됩니다 (RECIST v1.0)는 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 20% 증가 또는 비 표적 병변의 측정 가능한 증가 또는 새로운 모습으로 정의됩니다. 병변. |
환자는 첫 번째 연구 치료 일로부터 첫 번째로 문서화 된 진행 또는 사망일까지 최대 58 개월까지 평가 된 날짜까지 평가되었습니다.
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말초 혈액 단핵 세포에서 백신-특이 적 반응의 평가 (PBMC)
기간: 기준선에서 및 포함 후 최대 24 개월
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백신 접종 동안 혈액에서 백신-특이 적 T 세포의 유의미한 증가를 가진 환자의 수, 변형 된 인터페론 (IFN)-온다. γ 효소-연결 면역 흡수 지점 (ELISPOT) 분석.
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기준선에서 및 포함 후 최대 24 개월
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 연구 책임자: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
- 수석 연구원: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
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기타 연구 ID 번호
- MM1636
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미국 FDA 규제 의약품 연구
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미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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니볼루맙에 대한 임상 시험
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University Medical Center GroningenMartini Hospital Groningen아직 모집하지 않음
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Universitätsklinikum KölnZKS Köln빼는자궁경부암 ≥ FIGO IIB 및/또는 림프절 전이
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National Research Center for Hematology, Russia모병
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Bristol-Myers Squibb완전한
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Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf완전한
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NYU Langone Health종료됨