Terapia combinada com nivolumab e vacina peptídica PD-L1/IDO para pacientes com melanoma metastático
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
Grandes avanços foram feitos no tratamento do melanoma metastático (MM) nos últimos 5 anos. Especialmente a imunoterapia tem mostrado resultados promissores.
As células cancerígenas são naturalmente atacadas por células do sistema imunológico, mas podem induzir um estado de tolerância pelo qual escapam do ataque imunológico. Essa fuga é provocada por muitos mecanismos. Um importante é o caminho da morte programada (PD-1/PD-L1). PD-L1 é comumente superexpresso em células cancerígenas. A interação de PD-1 em células T ativadas e PD-L1 em células cancerígenas leva à inibição das células T citotóxicas. Outro mecanismo importante é através da superexpressão da enzima metabólica IDO nas células cancerígenas. A ativação da IDO também inibe as células T citotóxicas.
Investigadores identificaram recentemente reatividade espontânea de células T contra PD-L1 e IDO no microambiente tumoral e no sangue periférico de pacientes com MM e doadores saudáveis. As células T CD8 reativas a IDO e PD-L1 são citotóxicas e podem matar células cancerígenas e células reguladoras imunes in vitro. Assim, o aumento de células T específicas que reconhecem proteínas reguladoras imunes, como IDO e PD-L1, pode modular diretamente a regulação imune.
Devido a mecanismos de ação distintos, a combinação de tratamento com anticorpo monoclonal direcionado a PD-1 (Nivolumab) e uma vacina com peptídeos contra PD-L1 e IDO pode ter um efeito sinérgico.
Os investigadores relataram anteriormente um estudo de fase I em que o peptídeo IDO foi testado em 15 pacientes com MM em combinação com Ipilimumab, e nenhuma toxicidade de grau 3-4 foi observada. O peptídeo PD-L1 está atualmente sendo testado em um estudo inédito em pacientes com mieloma múltiplo.
Métodos:
Será usado um projeto de estudo clínico de fase I/II em duas etapas, começando com um estudo piloto incluindo 6 pacientes com MM para testar a viabilidade e a tolerabilidade. Se o tratamento for considerado viável, o estudo será estendido para um estudo de fase II com 24 pacientes. O objetivo é descrever respostas imunes antitumorais e respostas objetivas usando RECIST 1.1.
Os pacientes serão tratados com Nivolumab de acordo com o regime padrão, que envolve infusões intravenosas ambulatoriais a cada duas semanas, desde que haja benefício clínico. A vacina peptídica PD-L1/IDO é administrada desde o início de Nivolumab e a cada duas semanas para as primeiras 6 vacinas e, posteriormente, a cada quatro semanas até 1 ano. Ao todo serão 15 vacinas.
Os pacientes serão acompanhados com controles clínicos e diagnóstico por imagem a cada 12 semanas. Os pacientes que receberem todas as vacinas terão acompanhamento após 3 e 6 meses em paralelo com o tratamento padrão com Nivolumab.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Herlev, Dinamarca, 2730
- Herlev Hospital
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Herlev, Dinamarca, 2730
- National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18
- O paciente tem melanoma irresponsável ou metastático com doença progressiva, persistente ou recorrente durante ou após o tratamento com agentes padrão de tratamento
Serão inscritos pacientes pertencentes a um dos seguintes grupos de pacientes:
Coorte A: pacientes virgens de anti PD-1/PD-L1 (30 pacientes). O paciente é candidato à monoterapia com Nivolumab. O tratamento anterior com anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1 não é permitido.
OU Coorte B: Coorte de extensão (10 pacientes). Doença progressiva em monoterapia anti-PD-1. Os indivíduos não devem ter experimentado toxicidade grave e/ou com risco de vida à terapia com anticorpos.
OU Coorte C: Coorte de extensão (10 pacientes). Doença progressiva durante o acompanhamento OFF anti-PD-1 após benefício clínico (SD/PR/CR) na terapia anti-PD-1. Os indivíduos não devem ter descontinuado a terapia com anticorpos devido a toxicidade grave e/ou com risco de vida
- Pelo menos um parâmetro mensurável de acordo com RECIST 1.1.
- O paciente tem um status de desempenho ECOG de 0 ou 1
- A paciente é uma mulher em idade fértil com teste de gravidez negativo
- Para mulheres: concordância em usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após o tratamento
- Para homens: Acordo para usar medidas contraceptivas e acordo para abster-se de doar esperma
O paciente preencheu os seguintes critérios hematológicos e bioquímicos:
- AST e ALT ≤2,5 X LSN ou ≤5 X LSN com metástases hepáticas
- Bilirrubina total sérica ≤1,5 X LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para paciente com nível de bilirrubina total > 1,5 LSN
- Creatinina sérica ≤1,5 X LSN
- ANC (Contagem Absoluta de Neutrófilos) ≥1.000/mcL
- Plaquetas ≥ 75.000 /mcL
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
- Declaração de conteúdo assinada após informações orais e escritas sobre o protocolo.
Critério de exclusão:
- O paciente não se recuperou para grau 0-1 de eventos adversos devido à quimioterapia anterior, terapia radioativa ou biológica para câncer
- O paciente não se recuperou da cirurgia ou está a menos de 4 semanas de uma cirurgia de grande porte
- O paciente tem um histórico de eventos adversos imunológicos graves ou com risco de vida no tratamento com outra imunoterapia e é considerado em risco de não se recuperar
- Espera-se que o paciente necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica enquanto estiver recebendo o tratamento
- O paciente tem um histórico de doença autoimune clínica grave
- O paciente tem histórico de pneumonite, transplante de órgãos, vírus da imunodeficiência humana positivo, hepatite B ou hepatite C ativa
- O paciente requer esteróides sistêmicos para o tratamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico ocorridos em outra imunoterapia
- O paciente tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. No entanto, pacientes com metástases cerebrais subclínicas < 1 cm podem ser incluídos (máximo de 4 metástases < 1 cm). (Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis. Pacientes com metástase cerebral não tratada serão excluídos)
- O paciente tem qualquer condição que interfira na adesão ou segurança do paciente (incluindo, entre outros, transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias)
- A paciente está grávida ou amamentando
- O paciente é incapaz de concordar voluntariamente em participar por consentimento informado assinado ou consentimento
- O paciente tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
- O paciente recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias do início planejado da terapia
- Efeitos colaterais conhecidos do Montanide ISA-51
- Distúrbio médico significativo de acordo com o investigador; por exemplo. asma grave ou doença pulmonar obstrutiva crônica, doença cardíaca desregulada ou diabetes mellitus desregulada
- Tratamento concomitante com outras drogas experimentais
- Quaisquer doenças autoimunes ativas, por ex. neutropenia autoimune, trombocitopenia ou anemia hemolítica, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, miastenia gravis, glomerulonefrite autoimune, deficiência adrenal autoimune, tireoidite autoimune etc.
- Alergia grave ou reações anafiláticas no início da vida
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo de pacientes
Todos os pacientes recebem o mesmo tratamento. Os pacientes incluídos no protocolo são tratados com Nivolumab de acordo com as diretrizes usuais, implicando infusões intravenosas ambulatoriais de 3 mg/kg quinzenalmente até a progressão. A vacina é administrada no mesmo dia do início da administração de Nivolumab. A vacinação é administrada quinzenalmente por um total de 6 vezes, depois a cada quatro semanas até a semana 47, após a qual nenhuma vacina adicional será administrada. No total, serão aplicadas 15 vacinas. Uma vacina consiste em 100 μg de peptídeo IDO longo, 100 μg de peptídeo PD-L1 long1 e 500 microlitros de Montanide como adjuvante. Os pacientes que concluírem todas as vacinas continuarão o tratamento com Nivolumab após as diretrizes padrão. |
Nivolumab 3 mg/kg é administrado quinzenalmente enquanto houver benefício clínico.
Outros nomes:
A vacina é administrada quinzenalmente por um total de 6 vezes, depois a cada quatro semanas até 47 semanas, após o que nenhuma vacinação adicional será administrada.
Serão aplicadas 15 vacinas.
Uma vacina consiste em 100 μg de peptídeo PD-L1 long1, 100 μg de peptídeo IDO longo e 500 μl de Montande como adjuvante.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: 0 - 75 semanas
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Determine a segurança da terapia combinada do nivolumab e a vacina peptídica PD-L1/IDO para pacientes com melanoma metastático, relatando eventos adversos de acordo com a CTCAE v. 4.0.
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0 - 75 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva
Prazo: Os pacientes foram avaliados a cada 12 semanas até a data da primeira progressão documentada ou data de morte de qualquer causa, o que veio primeiro, avaliado até 58 meses
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A resposta clínica será avaliada por Recist e Percist 1.1.
Por critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.0) para lesões-alvo e avaliadas pelas varreduras PET-CT: resposta completa (CR), desaparecimento de todas as lesões-alvo; Resposta parcial (PR),> = 30% diminuição na soma do diâmetro mais longo das lesões -alvo; Resposta geral (ou) = cr + pr.
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Os pacientes foram avaliados a cada 12 semanas até a data da primeira progressão documentada ou data de morte de qualquer causa, o que veio primeiro, avaliado até 58 meses
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Sobrevivência geral
Prazo: Os pacientes foram avaliados a partir da data do primeiro tratamento de estudo até a data da morte de qualquer causa, avaliada até 58 meses
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Sobrevivência geral (OS) definida como o tempo do tratamento até a morte ou o fim do acompanhamento
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Os pacientes foram avaliados a partir da data do primeiro tratamento de estudo até a data da morte de qualquer causa, avaliada até 58 meses
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: Os pacientes foram avaliados a partir da data do primeiro tratamento de estudo até a data da primeira progressão documentada ou a data de morte de qualquer causa, o que veio primeiro, avaliado até 58 meses
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A sobrevivência livre de progressão (PFS) definida como o tempo desde o início do tratamento até a progressão da doença, a recaída ou a morte devido a qualquer causa, que venha primeiro. A progressão é definida usando os critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.0), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, ou um aumento mensurável em uma lesão não-alvo, ou a aparência de nova lesões. |
Os pacientes foram avaliados a partir da data do primeiro tratamento de estudo até a data da primeira progressão documentada ou a data de morte de qualquer causa, o que veio primeiro, avaliado até 58 meses
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Avaliação de respostas específicas da vacina em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs)
Prazo: Na linha de base e até 24 meses após a inclusão
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Número de pacientes com um aumento significativo de células T específicas da vacina no sangue durante a vacinação, avaliadas pela presença de respostas específicas da vacina nas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) antes, após e após a vacinação usando um interferon modificado (IFN)- γ Ensaio de ponto imune absorvente (ELISPOT) ligado à enzima (ELISPOT).
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Na linha de base e até 24 meses após a inclusão
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
- Investigador principal: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças de pele
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Neoplasias Cutâneas
- Melanoma
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Nivolumabe
- Vacinas
Outros números de identificação do estudo
- MM1636
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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