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Kombinationstherapie mit Nivolumab und PD-L1/IDO-Peptid-Impfstoff für Patienten mit metastasierendem Melanom

1. Februar 2025 aktualisiert von: Inge Marie Svane
Die Kombinationstherapie setzt sich in der Behandlung onkologischer Erkrankungen immer mehr durch. In dieser klinischen Studienkombination die immuntherapeutische Standardbehandlung; Der regulatorische Antikörper Nivolumab gegen den programmierten Tod 1 (PD-1) und ein Peptidimpfstoff, der aus Peptiden des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) und der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) besteht, werden bei Patienten mit metastasierendem Melanom getestet. Die Patienten werden jede zweite Woche mit Nivolumab behandelt, solange ein klinischer Nutzen besteht. Der PD-L1/IDO-Peptid-Impfstoff wird ab Beginn der Behandlung mit Nivolumab und jede zweite Woche für die ersten 6 Impfstoffe und danach jede vierte Woche bis zu einem Jahr verabreicht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

In den letzten 5 Jahren wurden große Fortschritte bei der Behandlung des metastasierten Melanoms (MM) erzielt. Insbesondere die Immuntherapie hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

Krebszellen werden natürlicherweise von Zellen des Immunsystems angegriffen, können aber einen Toleranzzustand herbeiführen, wodurch sie einem Immunangriff entkommen. Diese Flucht wird durch viele Mechanismen herbeigeführt. Ein wichtiger ist der programmierte Todesweg (PD-1/PD-L1). PD-L1 wird häufig auf Krebszellen überexprimiert. Die Wechselwirkung von PD-1 auf aktivierten T-Zellen und PD-L1 auf Krebszellen führt zu einer Hemmung der zytotoxischen T-Zellen. Ein weiterer wichtiger Mechanismus ist die Überexpression des Stoffwechselenzyms IDO auf Krebszellen. Die Aktivierung von IDO hemmt auch zytotoxische T-Zellen.

Forscher haben kürzlich eine spontane T-Zell-Reaktivität gegen PD-L1 und IDO in der Tumormikroumgebung und im peripheren Blut von Patienten mit MM und gesunden Spendern identifiziert. Sowohl IDO- als auch PD-L1-reaktive CD8-T-Zellen sind zytotoxisch und können Krebszellen und immunregulierende Zellen in vitro abtöten. Daher kann die Stärkung spezifischer T-Zellen, die immunregulierende Proteine ​​wie IDO und PD-L1 erkennen, die Immunregulation direkt modulieren.

Aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen kann die Kombination der Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper gegen PD-1 (Nivolumab) und einem Impfstoff mit Peptiden gegen PD-L1 und IDO einen synergistischen Effekt haben.

Forscher haben zuvor über eine Phase-I-Studie berichtet, in der das IDO-Peptid an 15 Patienten mit MM in Kombination mit Ipilimumab getestet wurde und keine Toxizität von Grad 3-4 festgestellt wurde. Das PD-L1-Peptid wird derzeit in einer First-in-Man-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom getestet.

Methoden:

Es wird ein zweistufiges Studiendesign der klinischen Phase I/II verwendet, das mit einer Pilotstudie mit 6 Patienten mit MM beginnt, um die Durchführbarkeit und Verträglichkeit zu testen. Wenn sich die Behandlung als durchführbar erweist, wird die Studie auf eine Phase-II-Studie mit 24 Patienten ausgeweitet. Ziel ist die Beschreibung von Anti-Tumor-Immunantworten und objektiven Reaktionen unter Verwendung von RECIST 1.1.

Die Patienten werden mit Nivolumab gemäß dem Standardschema behandelt, das alle zwei Wochen ambulante intravenöse Infusionen umfasst, solange ein klinischer Nutzen besteht. Der PD-L1/IDO-Peptid-Impfstoff wird ab Beginn der Behandlung mit Nivolumab und jede zweite Woche für die ersten 6 Impfstoffe und danach jede vierte Woche bis zu einem Jahr verabreicht. Insgesamt werden 15 Impfstoffe verabreicht.

Die Patienten werden alle 12 Wochen mit klinischen Kontrollen und diagnostischer Bildgebung nachuntersucht. Patienten, die alle Impfstoffe erhalten, werden nach 3 und 6 Monaten parallel zur Standardbehandlung mit Nivolumab nachuntersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

48

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Dänemark
      • Herlev, Dänemark, 2730
        • Herlev Hospital
      • Herlev, Dänemark, 2730
        • National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18
  2. Der Patient hat ein nicht respektables oder metastasiertes Melanom mit fortschreitender, anhaltender oder wiederkehrender Erkrankung während oder nach einer Behandlung mit Standardbehandlungsmitteln

  3. Patienten, die zu einer der folgenden Patientengruppen gehören, werden aufgenommen:

    Kohorte A: Anti-PD-1/PD-L1-naive Patienten (30 Patienten). Der Patient ist ein Kandidat für eine Nivolumab-Monotherapie. Eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörpern ist nicht erlaubt.

    OR Kohorte B: Verlängerungskohorte (10 Patienten). Fortschreitende Erkrankung NACH Anti-PD-1-Monotherapie. Die Patienten sollten keine schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Toxizität der Antikörpertherapie erfahren haben.

    OR Kohorte C: Verlängerungskohorte (10 Patienten). Fortschreitende Erkrankung während der Nachsorge AUS Anti-PD-1 nach klinischem Nutzen (SD/PR/CR) auf Anti-PD-1-Therapie. Die Probanden sollten die Antikörpertherapie nicht aufgrund schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Toxizität abgebrochen haben

  4. Mindestens ein messbarer Parameter nach RECIST 1.1.
  5. Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
  6. Die Patientin ist eine gebärfähige Frau mit negativem Schwangerschaftstest
  7. Für Frauen: Vereinbarung zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der Behandlung
  8. Für Männer: Zustimmung zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende

  9. Der Patient hat die folgenden hämatologischen und biochemischen Kriterien erfüllt:

    1. AST und ALT ≤2,5 X ULN oder ≤5 X ULN mit Lebermetastasen
    2. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 ULN
    3. Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN
    4. ANC (absolute Neutrophilenzahl) ≥ 1.000/μl
    5. Blutplättchen ≥ 75.000 /μl
    6. Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
  10. Unterschriebene Inhaltserklärung nach mündlicher und schriftlicher Information über das Protokoll.

Ausschlusskriterien:

  1. Der Patient hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, radioaktiven oder biologischen Krebstherapie nicht auf Grad 0-1 erholt
  2. Der Patient hat sich von der Operation nicht erholt oder ist weniger als 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt
  3. Der Patient hat in der Vorgeschichte lebensbedrohliche oder schwere immunvermittelte unerwünschte Ereignisse während der Behandlung mit einer anderen Immuntherapie und es wird davon ausgegangen, dass er sich nicht erholt
  4. Es wird erwartet, dass der Patient während der Behandlung irgendeine andere Form der systemischen antineoplastischen Therapie benötigt
  5. Der Patient hat eine Vorgeschichte einer schweren klinischen Autoimmunerkrankung
  6. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Pneumonitis, Organtransplantation, positivem humanem Immundefizienzvirus, aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C
  7. Der Patient benötigt systemische Steroide zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Ereignisse, die bei einer anderen Immuntherapie aufgetreten sind
  8. Der Patient hat aktive ZNS-Metastasen und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit subklinischen Hirnmetastasen < 1 cm können jedoch eingeschlossen werden (maximal 4 Metastasen < 1 cm). (Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie klinisch stabil sind. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen werden ausgeschlossen)
  9. Der Patient hat einen Zustand, der die Compliance oder Sicherheit des Patienten beeinträchtigt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Störungen oder Störungen durch Drogenmissbrauch).
  10. Die Patientin ist schwanger oder stillt
  11. Der Patient kann der Teilnahme nicht freiwillig durch eine unterschriebene Einverständniserklärung oder Zustimmung zustimmen
  12. Der Patient hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
  13. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Therapiebeginn einen Lebendvirusimpfstoff erhalten
  14. Bekannte Nebenwirkungen von Montanide ISA-51
  15. Signifikante medizinische Störung laut Ermittler; z.B. schweres Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung, fehlregulierte Herzerkrankung oder fehlregulierter Diabetes mellitus
  16. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten
  17. Alle aktiven Autoimmunerkrankungen, z. autoimmune Neutropenie, Thrombozytopenie oder hämolytische Anämie, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Myasthenia gravis, autoimmune Glomerulonephritis, autoimmune Nebenniereninsuffizienz, autoimmune Thyreoiditis etc.
  18. Schwere Allergie oder anaphylaktische Reaktionen früher im Leben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Patientengruppe

Alle Patienten erhalten die gleiche Behandlung. Die in das Protokoll aufgenommenen Patienten werden gemäß den üblichen Richtlinien mit Nivolumab behandelt, was zweiwöchentliche ambulante intravenöse Infusionen von 3 mg/kg bis zur Progression impliziert.

Der Impfstoff wird am selben Tag wie der Verabreichungsbeginn von Nivolumab verabreicht. Die Impfung erfolgt zweiwöchentlich insgesamt 6 Mal, dann jede vierte Woche bis Woche 47, danach werden keine weiteren Impfstoffe verabreicht. Insgesamt werden 15 Impfstoffe verabreicht. Ein Impfstoff besteht aus 100 μg IDO Long Peptid, 100 μg PD-L1 Long1 Peptid und 500 Mikroliter Montanid als Adjuvans.

Patienten, die alle Impfungen abgeschlossen haben, werden die Behandlung mit Nivolumab gemäß den Standardrichtlinien fortsetzen.
Arzneimittel: Nivolumab
Nivolumab 3 mg/kg wird zweiwöchentlich verabreicht, solange ein klinischer Nutzen besteht.
Andere Namen:
  • Opdivo
Biologisch: PD-L1/IDO-Peptid-Impfstoff
Der Impfstoff wird alle zwei Wochen insgesamt 6 Mal verabreicht, dann jede vierte Woche bis zu 47 Wochen, danach werden keine weiteren Impfungen verabreicht. Insgesamt werden 15 Impfstoffe verabreicht. Ein Impfstoff besteht aus 100 μg PD-L1 long1 Peptid, 100 μg IDO long Peptid und 500 μl Montande als Adjuvans.
Andere Namen:
  • IO102/IO103-Peptid-Impfstoff

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 0 - 75 Wochen
Bestimmen Sie die Sicherheit der Kombinationstherapie von Nivolumab und des PD-L1/IDO-Peptid-Impfstoffs für Patienten mit metastasiertem Melanom, indem Sie unerwünschte Ereignisse gemäß CTCAE v. 4.0 berichten.
0 - 75 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Rücklaufquote
Zeitfenster: Die Patienten wurden alle 12 Wochen bis zum Datum der ersten dokumentierten Fortschritte oder des Todesdatums aus irgendeinem Grund bewertet, je nachdem, je nachdem, was zuerst kam, bis zu 58 Monate bewertet
Die klinische Reaktion wird durch Recist und Percist 1.1 bewertet. Per Antwortbewertungskriterien in festen Tumorenkriterien (Recist v1.0) für Zielläsionen und durch PET-CT-Scans bewertet: vollständige Reaktion (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partielle Antwort (PR),> = 30% Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Gesamtantwort (OR) = Cr + PR.
Die Patienten wurden alle 12 Wochen bis zum Datum der ersten dokumentierten Fortschritte oder des Todesdatums aus irgendeinem Grund bewertet, je nachdem, je nachdem, was zuerst kam, bis zu 58 Monate bewertet
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Die Patienten wurden ab dem Datum der ersten Studienbehandlung bis zum Todesdatum aus irgendeinem Ursache bewertet, die bis zu 58 Monate bewertet wurden
Gesamtüberleben (OS) definiert als die Zeit von der Behandlung bis zum Tod oder Ende der Nachuntersuchung
Die Patienten wurden ab dem Datum der ersten Studienbehandlung bis zum Todesdatum aus irgendeinem Ursache bewertet, die bis zu 58 Monate bewertet wurden
Fortschrittsfreies Überleben
Zeitfenster: Die Patienten wurden von Datum der ersten Studienbehandlung bis zum ersten dokumentierten Fortschreiten oder Datum des Todes aus irgendeinem Grund bewertet, je nachdem, je nachdem, welcher Zeitpunkt zu 58 Monaten wurde

Progression Free Survival (PFS) definiert als die Zeit von der Behandlung von Behandlung bis hin zum Fortschreiten der Krankheit, des Rückfalls oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache, die jemals an erster Stelle steht.

Die Progression wird unter Verwendung der Reaktionsbewertungskriterien bei festen Tumorenkriterien (Recist V1.0) als um 20% der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder einer messbaren Zunahme einer nicht zielgerichteten Läsion oder des Auftretens neuer Läsionen.
Die Patienten wurden von Datum der ersten Studienbehandlung bis zum ersten dokumentierten Fortschreiten oder Datum des Todes aus irgendeinem Grund bewertet, je nachdem, je nachdem, welcher Zeitpunkt zu 58 Monaten wurde
Bewertung von impfungsspezifischen Reaktionen in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs)
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und bis zu 24 Monaten nach Einschluss
Anzahl der Patienten mit einem signifikanten Anstieg der impfungsspezifischen T-Zellen im Blut während der Impfung, die durch das Vorhandensein von Impfstoff-spezifischen Reaktionen in mononukleären Zellen (mononukleäre Zellen peripherer Blut γ-Enzym-zugebundener Immunabsorptionsfleck (ELISPOT) Assay.
Zu Studienbeginn und bis zu 24 Monaten nach Einschluss

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Inge Marie Svane

Ermittler

  • Studienleiter: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
  • Hauptermittler: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

22. Februar 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. Dezember 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Dezember 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Februar 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Februar 2017

Zuerst gepostet (Geschätzt)

9. Februar 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Februar 2025

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MM1636

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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