Nivolumab 和 PD-L1/IDO 肽疫苗联合治疗转移性黑色素瘤患者
研究概览
详细说明
背景：
在过去的 5 年中，转移性黑色素瘤 (MM) 的治疗取得了巨大进展。 特别是免疫疗法已显示出可喜的结果。
癌细胞自然会受到免疫系统细胞的攻击，但可以诱导一种耐受状态，从而使它们逃避免疫攻击。 这种逃逸是由多种机制造成的。 一个重要的途径是程序性死亡途径 (PD-1/PD-L1)。 PD-L1 通常在癌细胞上过度表达。 PD-1 在活化的 T 细胞上的相互作用和 PD-L1 在癌细胞上的相互作用导致细胞毒性 T 细胞的抑制。 另一个重要机制是通过代谢酶 IDO 在癌细胞上的过度表达。 IDO 的激活也抑制细胞毒性 T 细胞。
研究人员最近在肿瘤微环境以及 MM 患者和健康供体的外周血中发现了针对 PD-L1 和 IDO 的自发 T 细胞反应性。 IDO 和 PD-L1 反应性 CD8 T 细胞均具有细胞毒性，可在体外杀死癌细胞和免疫调节细胞。因此，增强识别 IDO 和 PD-L1 等免疫调节蛋白的特异性 T 细胞可能会直接调节免疫调节。
由于不同的作用机制，结合使用靶向 PD-1 的单克隆抗体（纳武单抗）和含有针对 PD-L1 和 IDO 的肽的疫苗可能会产生协同效应。
研究人员之前曾报告过一项 I 期试验，其中 IDO 肽与 Ipilimumab 联合在 15 名 MM 患者中进行了测试，未发现 3-4 级毒性。 PD-L1 肽目前正在多发性骨髓瘤患者的首次人体研究中进行测试。
方法：
将使用两步临床 I/II 期试验设计，从一项包括 6 名 MM 患者的试点研究开始，以测试可行性和耐受性。 如果发现治疗可行，该研究将扩展到 24 名患者的 II 期研究。 目的是使用 RECIST 1.1 描述抗肿瘤免疫反应和客观反应。
患者将根据标准方案接受 Nivolumab 治疗，只要有临床益处，该方案每两周进行一次门诊静脉输注。 PD-L1/IDO 肽疫苗从 Nivolumab 开始接种，前 6 种疫苗每两周接种一次，此后每第四周接种一次，直至 1 年。 总共将接种 15 种疫苗。
每 12 周将对患者进行一次临床控制和诊断成像。 接受所有疫苗的患者将在 3 个月和 6 个月后接受随访，同时接受 Nivolumab 的标准护理治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Herlev、丹麦、2730
- Herlev Hospital
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Herlev、丹麦、2730
- National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18
- 患者患有不可忽视的或转移性黑色素瘤，在使用标准护理药物治疗或治疗后疾病进展、持续或复发
将招募属于以下患者组之一的患者：
队列 A：抗 PD-1/PD-L1 初治患者（30 名患者）。 该患者是 Nivolumab 单一疗法的候选者。 不允许事先进行抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体治疗。
或队列 B：扩展队列（10 名患者）。 抗 PD-1 单一疗法的进展性疾病。受试者不应经历过严重和/或危及生命的抗体疗法毒性。
或队列 C：扩展队列（10 名患者）。 抗 PD-1 治疗临床获益 (SD/PR/CR) 后，OFF 抗 PD-1 随访期间疾病进展。 受试者不应因严重和/或危及生命的毒性而停止抗体治疗
- 至少一个符合 RECIST 1.1 的可测量参数。
- 患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1
- 患者为妊娠试验阴性的育龄女性
- 对于女性：同意在治疗期间和治疗后至少 120 天内使用每年失败率 < 1% 的避孕方法
- 对于男性：同意使用避孕措施并同意不捐献精子
患者符合以下血液学和生化标准：
- AST 和 ALT ≤2,5 X ULN 或≤5 X ULN 伴有肝转移
- 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的患者，血清总胆红素 ≤1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
- 血清肌酐≤1,5 X ULN
- ANC（中性粒细胞绝对计数）≥1,000/mcL
- 血小板 ≥ 75,000 /mcL
- 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L
- 在有关协议的口头和书面信息后签署内容声明。
排除标准：
- 由于先前的化疗、放射性或生物癌症治疗，患者尚未从不良事件中恢复到 0-1 级
- 患者尚未从手术中恢复或距离大手术不到 4 周
- 患者在接受另一种免疫疗法治疗时有危及生命或严重免疫相关不良事件的病史，被认为有无法康复的风险
- 预计患者在接受治疗时需要任何其他形式的全身抗肿瘤治疗
- 患者有严重的临床自身免疫病史
- 患者有肺炎、器官移植、人类免疫缺陷病毒阳性、活动性乙型肝炎或丙型肝炎病史
- 患者需要全身性类固醇来管理在另一种免疫疗法中经历的免疫相关不良事件
- 患者有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 但是，可以包括亚临床脑转移瘤 < 1 cm 的患者（最多 4 个转移瘤 < 1 cm）。 （先前接受过脑转移治疗的患者可以参加，前提是他们的临床情况稳定。 未经治疗的脑转移患者将被排除在外）
- 患者有任何会影响患者依从性或安全性的情况（包括但不限于精神或药物滥用障碍）
- 患者怀孕或哺乳
- 患者无法通过签署知情同意书或同意书自愿同意参加
- 患者有需要全身治疗的活动性感染
- 患者在计划开始治疗后的 30 天内接受了活病毒疫苗
- Montanide ISA-51 的已知副作用
- 根据研究者的重大医学障碍；例如 严重哮喘或慢性阻塞性肺病、失调的心脏病或失调的糖尿病
- 与其他实验药物同时治疗
- 任何活动性自身免疫性疾病，例如 自身免疫性粒细胞减少症、血小板减少症或溶血性贫血、系统性红斑狼疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫性肾小球肾炎、自身免疫性肾上腺素缺乏症、自身免疫性甲状腺炎等。
- 生命早期的严重过敏或过敏反应
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：患者组
所有患者都接受相同的治疗。 该方案中包括的患者根据常规指南接受 Nivolumab 治疗，这意味着每两周门诊静脉输注 3 mg/kg 直至进展。 疫苗在 Nivolumab 给药开始的同一天给药。 疫苗接种每两周一次，共接种 6 次，然后每四周接种一次，直至第 47 周，之后不再接种额外的疫苗。 总共将接种 15 种疫苗。 疫苗由100μg IDO长肽、100μg PD-L1长肽和500微升Montanide作为佐剂组成。 完成所有疫苗接种的患者将按照标准指南继续接受 Nivolumab 治疗。 |
只要有临床益处，Nivolumab 3 mg/kg 每两周给药一次。
其他名称：
疫苗每两周接种一次，总共接种 6 次，然后每第四周接种一次，直至 47 周，之后不再接种疫苗。
总共将接种 15 种疫苗。
疫苗由100μg PD-L1 long1肽、100μg IDO长肽和500μl Montande作为佐剂组成。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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有不良事件的参与者人数
大体时间：0-75周
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根据CTCAEv。4.0，通过报告不良事件，确定Nivolumab和PD-L1/IDO肽疫苗的联合疗法对转移性黑色素瘤患者的安全性。
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0-75周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观响应率
大体时间：每12周对患者进行评估，直到首先记录了任何原因的进展或死亡日期（以第一个为准）评估为58个月
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临床反应将由Recist和Percist 1.1评估。
根据实体瘤标准（RECIST V1.0）的按照响应评估标准，用于目标病变，并通过PET-CT扫描评估：完全反应（CR），所有靶病变的消失；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；总体响应（OR）= Cr + Pr。
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每12周对患者进行评估，直到首先记录了任何原因的进展或死亡日期（以第一个为准）评估为58个月
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总体生存
大体时间：从初次研究治疗之日起评估患者到任何原因的死亡日期，最多可评估58个月
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总体生存（OS）定义为从治疗到死亡或随访结束的时间
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从初次研究治疗之日起评估患者到任何原因的死亡日期，最多可评估58个月
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无进展生存
大体时间：从初次研究治疗的日期开始评估患者，直到首先记录了任何原因的进展或死亡日期（以第一个为准）评估长达58个月
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自由生存（PFS）定义为从治疗开始到疾病进展，复发或死亡的时间，这是任何原因。 使用实体瘤标准（Recist v1.0）中的响应评估标准来定义进展，因为目标病变的最长直径的总和增加了20％，或者非目标病变的可测量增加或新的新出现病变。 |
从初次研究治疗的日期开始评估患者，直到首先记录了任何原因的进展或死亡日期（以第一个为准）评估长达58个月
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评估外周血单核细胞中疫苗特异性反应（PBMC）
大体时间：纳入后的基线和最多24个月
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在疫苗接种期间，血液中疫苗特异性T细胞显着增加的患者数量通过在疫苗接种之前和之后使用改良的Interferon（IFN） - 在疫苗接种之前和之后通过疫苗特异性反应评估。 γ酶联免疫吸收点（ELISPOT）测定。
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纳入后的基线和最多24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Inge Marie Svane, Prof., MD、National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
- 首席研究员：Cathrine Lund Lorentzen, MD、National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (估计的)
研究记录更新
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上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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