Terapia combinada con nivolumab y vacuna peptídica PD-L1/IDO para pacientes con melanoma metastásico
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
Se han hecho grandes avances en el tratamiento del melanoma metastásico (MM) en los últimos 5 años. Especialmente la inmunoterapia ha mostrado resultados prometedores.
Las células cancerosas son atacadas de forma natural por las células del sistema inmunitario, pero pueden inducir un estado de tolerancia mediante el cual escapan del ataque inmunitario. Este escape se produce por muchos mecanismos. Una importante es la vía de muerte programada (PD-1/PD-L1). PD-L1 comúnmente se sobreexpresa en las células cancerosas. La interacción de PD-1 en las células T activadas y PD-L1 en las células cancerosas conduce a la inhibición de las células T citotóxicas. Otro mecanismo importante es a través de la sobreexpresión de la enzima metabólica IDO en las células cancerosas. La activación de IDO también inhibe las células T citotóxicas.
Los investigadores identificaron recientemente la reactividad espontánea de las células T contra PD-L1 e IDO en el microambiente tumoral y en la sangre periférica de pacientes con MM y donantes sanos. Tanto los linfocitos T CD8 reactivos con IDO como con PD-L1 son citotóxicos y pueden destruir las células cancerosas y las células reguladoras inmunitarias in vitro.
Debido a los distintos mecanismos de acción, la combinación del tratamiento con un anticuerpo monoclonal dirigido contra PD-1 (Nivolumab) y una vacuna con péptidos contra PD-L1 e IDO puede tener un efecto sinérgico.
Los investigadores han informado previamente sobre un ensayo de fase I en el que se probó el péptido IDO en 15 pacientes con MM en combinación con ipilimumab y no se observó toxicidad de grado 3-4. El péptido PD-L1 se está probando actualmente en un primer estudio en humanos en pacientes con mieloma múltiple.
Métodos:
Se utilizará un diseño de ensayo clínico de fase I/II de dos pasos, comenzando con un estudio piloto que incluye 6 pacientes con MM para evaluar la viabilidad y la tolerabilidad. Si el tratamiento se considera factible, el estudio se ampliará a un estudio de fase II con 24 pacientes. El objetivo es describir las respuestas inmunes antitumorales y las respuestas objetivas utilizando RECIST 1.1.
Los pacientes serán tratados con Nivolumab de acuerdo con el régimen estándar, que implica infusiones IV ambulatorias cada dos semanas, siempre que exista un beneficio clínico. La vacuna de péptido PD-L1/IDO se administra desde el inicio de Nivolumab y cada dos semanas durante las primeras 6 vacunas y, posteriormente, cada cuatro semanas hasta 1 año. Se administrarán 15 vacunas en total.
Los pacientes serán seguidos con controles clínicos y diagnóstico por imágenes cada 12 semanas. Los pacientes que reciban todas las vacunas tendrán un seguimiento después de 3 y 6 meses en paralelo con el tratamiento de atención estándar para Nivolumab.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Herlev, Dinamarca, 2730
- Herlev Hospital
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Herlev, Dinamarca, 2730
- National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18
- El paciente tiene un melanoma no respetable o metastásico con enfermedad progresiva, persistente o recurrente durante o después del tratamiento con agentes estándar de cuidado.
Se inscribirán pacientes que pertenezcan a uno de los siguientes grupos de pacientes:
Cohorte A: pacientes naïve anti PD-1/PD-L1 (30 pacientes). El paciente es candidato a monoterapia con Nivolumab. No se permite el tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1/anti-PD-L1.
O Cohorte B: Cohorte de extensión (10 pacientes). Enfermedad progresiva ON monoterapia anti-PD-1. Los sujetos no deberían haber experimentado toxicidad grave y/o potencialmente mortal a la terapia con anticuerpos.
O Cohorte C: Cohorte de extensión (10 pacientes). Enfermedad progresiva durante el seguimiento SIN anti-PD-1 después del beneficio clínico (SD/PR/CR) con la terapia anti-PD-1. Los sujetos no deberían haber interrumpido la terapia con anticuerpos debido a una toxicidad grave y/o potencialmente mortal.
- Al menos un parámetro medible según RECIST 1.1.
- El paciente tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1
- El paciente es una mujer en edad fértil con prueba de embarazo negativa.
- Para mujeres: Acuerdo para usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después del tratamiento
- Para hombres: Acuerdo para usar medidas anticonceptivas y acuerdo para abstenerse de donar semen
El paciente ha cumplido los siguientes criterios hematológicos y bioquímicos:
- AST y ALT ≤2,5 X LSN o ≤5 X LSN con metástasis hepáticas
- Bilirrubina sérica total ≤1,5 X ULN o bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con nivel de bilirrubina total > 1,5 ULN
- Creatinina sérica ≤1,5 X LSN
- ANC (recuento absoluto de neutrófilos) ≥1000/mcL
- Plaquetas ≥ 75.000 /mcL
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
- Declaración firmada de contenido tras información oral y escrita sobre el protocolo.
Criterio de exclusión:
- El paciente no se ha recuperado hasta el grado 0-1 de los eventos adversos debidos a quimioterapia previa, terapia radioactiva o biológica contra el cáncer.
- El paciente no se ha recuperado de la cirugía o está a menos de 4 semanas de una cirugía mayor
- El paciente tiene antecedentes de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario o potencialmente mortales durante el tratamiento con otra inmunoterapia y se considera que corre el riesgo de no recuperarse.
- Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica mientras recibe el tratamiento.
- El paciente tiene antecedentes de enfermedad autoinmune clínica grave.
- El paciente tiene antecedentes de neumonitis, trasplante de órganos, virus de la inmunodeficiencia humana positivo, hepatitis B o hepatitis C activa
- El paciente requiere esteroides sistémicos para el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario experimentados en otra inmunoterapia.
- El paciente tiene metástasis activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Sin embargo, pueden incluirse pacientes con metástasis cerebrales subclínicas < 1 cm (máximo de 4 metástasis < 1 cm). (Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables. Se excluirán los pacientes con metástasis cerebral no tratada)
- El paciente tiene cualquier condición que interferirá con el cumplimiento o la seguridad del paciente (incluidos, entre otros, trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias)
- La paciente está embarazada o amamantando.
- El paciente no puede aceptar participar voluntariamente mediante consentimiento informado firmado o asentimiento.
- El paciente tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
- El paciente ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia.
- Efectos secundarios conocidos de Montanide ISA-51
- Trastorno médico significativo según el investigador; p.ej. asma grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca desregulada o diabetes mellitus desregulada
- Tratamiento concurrente con otros fármacos experimentales
- Cualquier enfermedad autoinmune activa, p. neutropenia autoinmune, trombocitopenia o anemia hemolítica, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, miastenia grave, glomerulonefritis autoinmune, deficiencia suprarrenal autoinmune, tiroiditis autoinmune, etc.
- Alergia severa o reacciones anafilácticas más temprano en la vida
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo de pacientes
Todos los pacientes reciben el mismo tratamiento. Los pacientes incluidos en el protocolo son tratados con Nivolumab según las pautas habituales, lo que implica infusiones IV ambulatorias de 3 mg/kg cada dos semanas hasta la progresión. La vacuna se administra el mismo día del inicio de la administración de Nivolumab. La vacunación se administra quincenalmente por un total de 6 veces, luego cada cuatro semanas hasta la semana 47, después de lo cual no se administrarán vacunas adicionales. En total, se administrarán 15 vacunas. Una vacuna consta de 100 μg de péptido largo de IDO, 100 μg de péptido largo de PD-L1 y 500 microlitros de Montanide como adyuvante. Los pacientes que completen todas las vacunas continuarán el tratamiento con Nivolumab después de las pautas estándar. |
Nivolumab 3 mg/kg se administra cada dos semanas mientras exista beneficio clínico.
Otros nombres:
La vacuna se administra quincenalmente un total de 6 veces, luego cada cuatro semanas hasta las 47 semanas, después de lo cual no se administrarán vacunas adicionales.
Se administrarán un total de 15 vacunas.
Una vacuna consta de 100 μg de péptido PD-L1 long1, 100 μg de péptido IDO long y 500 μl de Montande como adyuvante.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 0 - 75 semanas
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Determine la seguridad de la terapia combinada de nivolumab y la vacuna PD-L1/Péptido IDO para pacientes con melanoma metastásico informando eventos adversos de acuerdo con CTCAE v. 4.0.
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0 - 75 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurrió primero, evaluado hasta 58 meses
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La respuesta clínica será evaluada por Recist y Percist 1.1.
Según los criterios de evaluación de la respuesta en los criterios de tumores sólidos (Recist V1.0) para lesiones objetivo y evaluados por exploraciones PET-CT: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones objetivo; Respuesta parcial (PR),> = 30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo; Respuesta general (OR) = Cr + Pr.
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Los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurrió primero, evaluado hasta 58 meses
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Supervivencia general
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron evaluados a partir de la fecha del primer tratamiento del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluados hasta 58 meses
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Supervivencia general (SG) definida como el tiempo desde el tratamiento hasta la muerte o el final del seguimiento
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Los pacientes fueron evaluados a partir de la fecha del primer tratamiento del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluados hasta 58 meses
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron evaluados a partir de la fecha del primer tratamiento de estudio hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurrió primero, evaluado hasta 58 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS) definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, recaída o muerte debido a cualquier causa, lo que alguna vez sea primero. La progresión se define utilizando los criterios de evaluación de respuesta en los criterios de tumores sólidos (Recist v1.0), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, o un aumento medible en una lesión no objetivo, o la aparición de nuevo lesiones. |
Los pacientes fueron evaluados a partir de la fecha del primer tratamiento de estudio hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurrió primero, evaluado hasta 58 meses
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Evaluación de respuestas específicas de la vacuna en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: Al inicio y hasta 24 meses después de la inclusión
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Número de pacientes con un aumento significativo de las células T específicas de la vacuna en la sangre durante la vacunación, evaluada por la presencia de respuestas específicas de la vacuna en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) antes, en y después de la vacunación utilizando un interferón modificado (IFN)-- Ensayo de punto inmune absorbente ligado a enzimas γ (ELISPOT).
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Al inicio y hasta 24 meses después de la inclusión
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
- Investigador principal: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Nivolumab
- Vacunas
Otros números de identificación del estudio
- MM1636
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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