Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Combinatietherapie met nivolumab en PD-L1/IDO-peptidevaccin voor patiënten met gemetastaseerd melanoom

1 februari 2025 bijgewerkt door: Inge Marie Svane
Combinatietherapie wordt steeds algemener bij de behandeling van oncologische ziekten. In deze klinische proefcombinatie de standaard immunotherapeutische behandeling; het gereguleerde antilichaam Nivolumab met geprogrammeerde dood 1 (PD-1) en een peptidevaccin bestaande uit peptiden met geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1) en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) zullen worden getest bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. Patiënten zullen om de twee weken worden behandeld met nivolumab zolang er klinisch voordeel is. Het PD-L1/IDO-peptidevaccin wordt gegeven vanaf de start van Nivolumab en elke tweede week voor de eerste 6 vaccins en daarna elke vierde week tot 1 jaar.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond:

Er zijn de afgelopen 5 jaar enorme vorderingen gemaakt bij de behandeling van uitgezaaid melanoom (MM). Vooral immunotherapie laat veelbelovende resultaten zien.

Kankercellen worden van nature aangevallen door cellen van het immuunsysteem, maar kunnen een staat van tolerantie opwekken waardoor ze ontsnappen aan een immuunaanval. Deze ontsnapping wordt tot stand gebracht door vele mechanismen. Een belangrijke is de geprogrammeerde doodsroute (PD-1/PD-L1). PD-L1 wordt vaak tot overexpressie gebracht op kankercellen. Interactie van PD-1 op geactiveerde T-cellen en PD-L1 op kankercellen leidt tot remming van de cytotoxische T-cellen. Een ander belangrijk mechanisme is door overexpressie van het metabole enzym IDO op kankercellen. Activering van IDO remt ook cytotoxische T-cellen.

Onderzoekers hebben onlangs spontane T-celreactiviteit tegen PD-L1 en IDO geïdentificeerd in de micro-omgeving van de tumor en in het perifere bloed van patiënten met MM en gezonde donoren. Zowel IDO- als PD-L1-reactieve CD8 T-cellen zijn cytotoxisch en kunnen in vitro kankercellen en immuunregulerende cellen doden. Het stimuleren van specifieke T-cellen die immuunregulerende eiwitten zoals IDO en PD-L1 herkennen, kan de immuunregulatie dus rechtstreeks moduleren.

Vanwege verschillende werkingsmechanismen kan de combinatie van behandeling met een monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-1 (Nivolumab) en een vaccin met peptiden tegen PD-L1 en IDO een synergetisch effect hebben.

Onderzoekers hebben eerder melding gemaakt van een fase I-onderzoek waarbij het IDO-peptide werd getest bij 15 patiënten met MM in combinatie met Ipilimumab, en er werd geen graad 3-4 toxiciteit waargenomen. Het PD-L1-peptide wordt momenteel getest in een first-in-man studie bij patiënten met multipel myeloom.

methoden:

Er zal een klinisch fase I/II-proefontwerp in twee stappen worden gebruikt, te beginnen met een pilootstudie met 6 patiënten met MM om de haalbaarheid en verdraagbaarheid te testen. Als de behandeling haalbaar wordt bevonden, wordt de studie uitgebreid tot een fase II-studie met 24 patiënten. Het doel is om antitumor immuunresponsen en objectieve responsen te beschrijven met behulp van RECIST 1.1.

Patiënten zullen worden behandeld met nivolumab in overeenstemming met het standaardregime, waarbij poliklinische IV-infusies om de twee weken worden gegeven, zolang er klinisch voordeel is. Het PD-L1/IDO-peptidevaccin wordt gegeven vanaf de start van Nivolumab en elke tweede week voor de eerste 6 vaccins en daarna elke vierde week tot 1 jaar. In totaal zullen er 15 vaccins worden toegediend.

Patiënten zullen elke 12 weken worden gevolgd met klinische controles en diagnostische beeldvorming. Patiënten die alle vaccins krijgen, krijgen na 3 en 6 maanden een follow-up parallel aan de standaardbehandeling voor nivolumab.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

48

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Denemarken
      • Herlev, Denemarken, 2730
        • Herlev Hospital
      • Herlev, Denemarken, 2730
        • National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ≥ 18 jaar
  2. De patiënt heeft een onaanvaardbaar of gemetastaseerd melanoom met progressieve, aanhoudende of recidiverende ziekte bij of na behandeling met standaardbehandelingsmiddelen

  3. Patiënten die behoren tot een van de volgende patiëntengroepen worden ingeschreven:

    Cohort A: anti-PD-1/PD-L1-naïeve patiënten (30 patiënten). De patiënt komt in aanmerking voor monotherapie met nivolumab. Voorafgaande anti-PD-1/anti-PD-L1-antilichaambehandeling is niet toegestaan.

    OF Cohort B: Extensiecohort (10 patiënten). Progressieve ziekte BIJ monotherapie met anti-PD-1. Proefpersonen mogen geen ernstige en/of levensbedreigende toxiciteit hebben ondervonden bij antilichaamtherapie.

    OF Cohort C: Extensiecohort (10 patiënten). Progressieve ziekte tijdens follow-up UIT anti-PD-1 na klinisch voordeel (SD/PR/CR) op anti-PD-1 therapie. Proefpersonen mogen de behandeling met antilichamen niet hebben gestaakt vanwege ernstige en/of levensbedreigende toxiciteit

  4. Ten minste één meetbare parameter volgens RECIST 1.1.
  5. De patiënt heeft een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
  6. De patiënt is een vrouw die zwanger kan worden en heeft een negatieve zwangerschapstest
  7. Voor vrouwen: Overeenstemming om anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de behandeling
  8. Voor mannen: akkoord om voorbehoedsmiddelen te gebruiken en akkoord om af te zien van het doneren van sperma

  9. De patiënt voldoet aan de volgende hematologische en biochemische criteria:

    1. ASAT en ALAT ≤2,5 X ULN of ≤5 X ULN met levermetastasen
    2. Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​X ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënt met totaal bilirubine niveau > 1,5 ULN
    3. Serumcreatinine ≤1,5 ​​X ULN
    4. ANC (absoluut aantal neutrofielen) ≥1.000/mcl
    5. Bloedplaatjes ≥ 75.000 /mcl
    6. Hemoglobine ≥ 9 g/dL of ≥ 5,6 mmol/L
  10. Ondertekende inhoudsverklaring na mondelinge en schriftelijke informatie over het protocol.

Uitsluitingscriteria:

  1. De patiënt is niet hersteld tot graad 0-1 van bijwerkingen als gevolg van eerdere chemotherapie, radioactieve of biologische kankertherapie
  2. De patiënt is niet hersteld van een operatie of minder dan 4 weken verwijderd van een grote operatie
  3. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van levensbedreigende of ernstige immuungerelateerde bijwerkingen bij behandeling met een andere immunotherapie en wordt geacht het risico te lopen niet te herstellen
  4. Verwacht wordt dat de patiënt enige andere vorm van systemische antineoplastische therapie nodig heeft tijdens de behandeling
  5. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige klinische auto-immuunziekte
  6. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van longontsteking, orgaantransplantatie, positief humaan immunodeficiëntievirus, actieve hepatitis B of hepatitis C
  7. De patiënt heeft systemische steroïden nodig voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen die optreden bij een andere immunotherapie
  8. De patiënt heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Wel kunnen patiënten met subklinische hersenmetastasen < 1 cm worden geïncludeerd (maximaal 4 metastasen < 1 cm). (Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, mits ze klinisch stabiel zijn. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen worden uitgesloten)
  9. De patiënt heeft een aandoening die de therapietrouw of veiligheid van de patiënt verstoort (inclusief maar niet beperkt tot psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen)
  10. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding
  11. De patiënt kan niet vrijwillig instemmen met deelname door ondertekende geïnformeerde toestemming of instemming
  12. De patiënt heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
  13. De patiënt heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de therapie een levend virusvaccin gekregen
  14. Bekende bijwerkingen van Montanide ISA-51
  15. Significante medische aandoening volgens onderzoeker; bijv. ernstige astma of chronische obstructieve longziekte, ontregelde hartziekte of ontregelde diabetes mellitus
  16. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele medicijnen
  17. Alle actieve auto-immuunziekten, b.v. auto-immuun neutropenie, trombocytopenie of hemolytische anemie, systemische lupus erythematosus, sclerodermie, myasthenia gravis, auto-immuun glomerulonefritis, auto-immuun bijnierdeficiëntie, auto-immuun thyroiditis etc.
  18. Ernstige allergie of anafylactische reacties eerder in het leven

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Patiënten groep

Alle patiënten krijgen dezelfde behandeling. Patiënten die in het protocol zijn opgenomen, worden behandeld met nivolumab volgens de gebruikelijke richtlijnen, wat poliklinische intraveneuze infusies van 3 mg/kg tweewekelijks inhoudt tot progressie.

Het vaccin wordt toegediend op dezelfde dag als de start van de toediening van Nivolumab. De vaccinatie wordt in totaal 6 keer tweewekelijks gegeven, daarna elke vierde week tot week 47, waarna geen aanvullende vaccins worden gegeven. In totaal zullen er 15 vaccins worden toegediend. Een vaccin bestaat uit 100 µg IDO long peptide, 100 µg PD-L1 long1 peptide en 500 microliter Montanide als adjuvans.

Patiënten die alle vaccins voltooien, zullen de behandeling met nivolumab voortzetten volgens de standaardrichtlijnen.
Geneesmiddel: Nivolumab
Nivolumab 3 mg/kg wordt tweewekelijks toegediend zolang er klinisch voordeel is.
Andere namen:
  • Optie
Biologisch: PD-L1/IDO-peptidevaccin
Het vaccin wordt in totaal 6 keer tweewekelijks toegediend, daarna elke 4 weken tot 47 weken, waarna geen aanvullende vaccinaties worden gegeven. Er zullen in totaal 15 vaccins worden toegediend. Een vaccin bestaat uit 100 µg PD-L1 long1 peptide, 100 µg IDO long peptide en 500 µl Montande als adjuvans.
Andere namen:
  • IO102/IO103-peptidevaccin

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: 0 - 75 weken
Bepaal de veiligheid van de combinatietherapie van nivolumab en het PD-L1/IDO-peptidevaccin voor patiënten met metastatisch melanoom door bijwerkingen te melden volgens CTCAE v. 4.0.
0 - 75 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Objectieve responspercentage
Tijdsspanne: De patiënten werden om de 12 weken geëvalueerd tot de datum van eerste gedocumenteerde progressie of overlijdensdatum door welke oorzaak dan ook, wat eerst kwam, tot 58 maanden beoordeeld
Klinische respons zal worden geëvalueerd door RECIST en PERCIST 1.1. Per respons evaluatiecriteria in solide tumorencriteria (RECIST v1.0) voor doellaesies en beoordeeld door PET-CT-scans: volledige respons (CR), verdwijning van alle doellaesies; Gedeeltelijke respons (PR),> = 30% afname van de som van de langste diameter van doellaesies; Algemene reactie (OR) = Cr + PR.
De patiënten werden om de 12 weken geëvalueerd tot de datum van eerste gedocumenteerde progressie of overlijdensdatum door welke oorzaak dan ook, wat eerst kwam, tot 58 maanden beoordeeld
Algemene overleving
Tijdsspanne: De patiënten werden geëvalueerd vanaf de datum van eerste studiebehandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 58 maanden
Algemene overleving (OS) gedefinieerd als de tijd van behandeling tot overlijden of einde van de follow-up
De patiënten werden geëvalueerd vanaf de datum van eerste studiebehandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 58 maanden
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: De patiënten werden geëvalueerd vanaf de datum van de eerste studiebehandeling tot de datum van eerste gedocumenteerde progressie of overlijdensdatum door welke oorzaak dan ook, die eerst kwam, tot 58 maanden beoordeeld

Progression Free Survival (PFS) gedefinieerd als de tijd van behandelingsinitiatie tot ziekteprogressie, terugval of overlijden vanwege enige oorzaak, die ooit op de eerste plaats komt.

Progressie wordt gedefinieerd met behulp van responsevaluatiecriteria in solide tumorencriteria (RECIST V1.0), als een toename van 20% in de som van de langste diameter van doellaesies, of een meetbare toename van een niet-doellazen of het uiterlijk van nieuw laesies.
De patiënten werden geëvalueerd vanaf de datum van de eerste studiebehandeling tot de datum van eerste gedocumenteerde progressie of overlijdensdatum door welke oorzaak dan ook, die eerst kwam, tot 58 maanden beoordeeld
Evaluatie van vaccinspecifieke responsen in mononucleaire cellen van perifere bloed (PBMC's)
Tijdsspanne: Bij aanvang en maximaal 24 maanden na inclusie
Aantal patiënten met een significante toename van vaccinspecifieke T-cellen in het bloed tijdens vaccinatie, beoordeeld door de aanwezigheid van vaccinspecifieke responsen in mononucleaire cellen van perifeer bloed (PBMC's) vóór, op en na vaccinatie met behulp van een gemodificeerde interferon (IFN)- γ-enzym-gekoppelde immuunabsorberende plek (ELISPOT) -assay.
Bij aanvang en maximaal 24 maanden na inclusie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Inge Marie Svane

Onderzoekers

  • Studie directeur: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
  • Hoofdonderzoeker: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 februari 2018

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 december 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 december 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 februari 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 februari 2017

Eerst geplaatst (Geschat)

9 februari 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

1 februari 2025

Laatst geverifieerd

1 februari 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • MM1636

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren