Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Комбинированная терапия ниволумабом и пептидной вакциной PD-L1/IDO у пациентов с метастатической меланомой

1 февраля 2025 г. обновлено: Inge Marie Svane
Комбинированная терапия становится все более распространенной в лечении онкологических заболеваний. В этом клиническом испытании сочетают стандартное иммунотерапевтическое лечение; регуляторное антитело программируемой смерти 1 (PD-1) ниволумаб и пептидная вакцина, состоящая из лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) и пептидов индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), будут протестированы у пациентов с метастатической меланомой. Пациентов будут лечить ниволумабом каждую вторую неделю, пока есть клиническая польза. Пептидную вакцину PD-L1/IDO вводят с начала приема ниволумаба и каждую вторую неделю для первых 6 вакцин, а затем каждую четвертую неделю до 1 года.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

Огромные успехи были достигнуты в лечении метастатической меланомы (ММ) за последние 5 лет. В частности, иммунотерапия показала многообещающие результаты.

Раковые клетки естественным образом атакуются клетками иммунной системы, но могут вызывать состояние толерантности, благодаря чему они избегают иммунной атаки. Это бегство осуществляется многими механизмами. Важным из них является путь запрограммированной смерти (PD-1/PD-L1). PD-L1 обычно сверхэкспрессируется на раковых клетках. Взаимодействие PD-1 с активированными Т-клетками и PD-L1 с раковыми клетками приводит к ингибированию цитотоксических Т-клеток. Другой важный механизм заключается в сверхэкспрессии метаболического фермента IDO на раковых клетках. Активация IDO также ингибирует цитотоксические Т-клетки.

Недавно исследователи выявили спонтанную реактивность Т-клеток против PD-L1 и IDO в микроокружении опухоли и в периферической крови пациентов с ММ и здоровых доноров. Как IDO, так и PD-L1-реактивные CD8 Т-клетки являются цитотоксическими и могут убивать раковые клетки и иммунорегуляторные клетки in vitro. Таким образом, усиление специфических Т-клеток, которые распознают иммунорегуляторные белки, такие как IDO и PD-L1, может напрямую модулировать иммунную регуляцию.

Из-за различных механизмов действия комбинация лечения моноклональными антителами против PD-1 (ниволумаб) и вакциной с пептидами против PD-L1 и IDO может иметь синергетический эффект.

Исследователи ранее сообщали об испытаниях фазы I, в которых пептид IDO был протестирован у 15 пациентов с ММ в комбинации с ипилимумабом, и не было обнаружено токсичности 3-4 степени. Пептид PD-L1 в настоящее время тестируется в первом исследовании на людях у пациентов с множественной миеломой.

Методы:

Будет использоваться двухэтапный дизайн клинического исследования фазы I/II, начиная с пилотного исследования, включающего 6 пациентов с ММ, для проверки осуществимости и переносимости. Если лечение окажется возможным, исследование будет расширено до фазы II с участием 24 пациентов. Цель состоит в том, чтобы описать противоопухолевые иммунные ответы и объективные ответы с использованием RECIST 1.1.

Пациентов будут лечить ниволумабом в соответствии со стандартной схемой, которая включает внутривенные инфузии в амбулаторных условиях каждые две недели до тех пор, пока есть клиническая польза. Пептидную вакцину PD-L1/IDO вводят с начала приема ниволумаба и каждую вторую неделю для первых 6 вакцин, а затем каждую четвертую неделю до 1 года. Всего будет введено 15 вакцин.

Пациенты будут проходить клинический контроль и диагностическую визуализацию каждые 12 недель. Пациенты, получившие все вакцины, должны будут наблюдаться через 3 и 6 месяцев параллельно со стандартным лечением ниволумабом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

48

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Дания
      • Herlev, Дания, 2730
        • Herlev Hospital
      • Herlev, Дания, 2730
        • National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст ≥ 18 лет
  2. У пациента нерегрессивная или метастатическая меланома с прогрессирующим, персистирующим или рецидивирующим заболеванием во время или после лечения стандартными средствами лечения.

  3. Пациенты, принадлежащие к одной из следующих групп пациентов, будут зарегистрированы:

    Когорта A: пациенты, ранее не получавшие анти-PD-1/PD-L1 (30 пациентов). Пациент является кандидатом на монотерапию ниволумабом. Предварительное лечение антителами против PD-1/анти-PD-L1 не допускается.

    ИЛИ Когорта B: Расширенная когорта (10 пациентов). Прогрессирование заболевания при монотерапии анти-PD-1. Субъекты не должны испытывать серьезной и/или опасной для жизни токсичности при терапии антителами.

    ИЛИ Когорта C: Расширенная когорта (10 пациентов). Прогрессирование заболевания во время последующего наблюдения при отсутствии анти-PD-1 после клинической пользы (SD/PR/CR) терапии анти-PD-1. Субъектам не следует прекращать терапию антителами из-за серьезной и/или опасной для жизни токсичности.

  4. По крайней мере, один измеряемый параметр в соответствии с RECIST 1.1.
  5. Состояние пациента по шкале ECOG равно 0 или 1.
  6. Пациентка - женщина детородного возраста с отрицательным тестом на беременность.
  7. Для женщин: согласие на использование методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после лечения.
  8. Для мужчин: согласие на использование средств контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы.

  9. Пациент соответствовал следующим гематологическим и биохимическим критериям:

    1. АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН с метастазами в печень
    2. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​X ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
    3. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X ULN
    4. ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥1000/мкл
    5. Тромбоциты ≥ 75 000/мкл
    6. Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
  10. Подписанное заявление о содержании после устной и письменной информации о протоколе.

Критерий исключения:

  1. Пациент не восстановился до степени 0-1 после неблагоприятных событий из-за предшествующей химиотерапии, радиоактивной или биологической терапии рака.
  2. Пациент не оправился после операции или прошло менее 4 недель после серьезной операции.
  3. Пациент имеет в анамнезе опасные для жизни или тяжелые иммунные побочные эффекты при лечении другой иммунотерапией и считается подверженным риску невыздоровления.
  4. Ожидается, что пациенту потребуется любая другая форма системной противоопухолевой терапии во время лечения.
  5. У пациента в анамнезе тяжелое клиническое аутоиммунное заболевание.
  6. У пациента в анамнезе пневмонит, трансплантация органов, положительный результат на вирус иммунодефицита человека, активный гепатит В или гепатит С.
  7. Пациенту требуются системные стероиды для лечения иммунозависимых нежелательных явлений, возникающих при другой иммунотерапии.
  8. У пациента имеются активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Однако могут быть включены пациенты с субклиническими метастазами в головной мозг <1 см (максимум 4 метастаза <1 см). (Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг будут исключены)
  9. У пациента есть какое-либо заболевание, которое будет мешать соблюдению режима лечения или безопасности пациента (включая, помимо прочего, психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами).
  10. Пациентка беременна или кормит грудью
  11. Пациент не может добровольно согласиться на участие, подписав информированное согласие или согласие
  12. У пациента активная инфекция, требующая системной терапии.
  13. Пациент получил живую вирусную вакцину в течение 30 дней от запланированного начала терапии.
  14. Известные побочные эффекты Montanide ISA-51
  15. Серьезное заболевание, по мнению следователя; например тяжелая астма или хроническая обструктивная болезнь легких, нарушение регуляции сердечно-сосудистой системы или нарушение регуляции сахарного диабета
  16. Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами
  17. Любые активные аутоиммунные заболевания, например. аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения или гемолитическая анемия, системная красная волчанка, склеродермия, миастения, аутоиммунный гломерулонефрит, аутоиммунная недостаточность надпочечников, аутоиммунный тиреоидит и др.
  18. Тяжелая аллергия или анафилактические реакции в раннем возрасте

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа пациентов

Все пациенты получают одинаковое лечение. Пациентов, включенных в протокол, лечат ниволумабом в соответствии с обычными рекомендациями, подразумевающими амбулаторные внутривенные инфузии 3 мг/кг каждые две недели до прогрессирования заболевания.

Вакцину вводят в день начала введения ниволумаба. Вакцинация проводится раз в две недели, в общей сложности 6 раз, затем каждую четвертую неделю до 47-й недели, после чего дополнительные вакцины не вводятся. Всего будет введено 15 вакцин. Вакцина состоит из 100 мкг длинного пептида IDO, 100 мкг длинного пептида PD-L1 и 500 микролитров монтанида в качестве адъюванта.

Пациенты, завершившие вакцинацию всеми вакцинами, продолжат лечение ниволумабом в соответствии со стандартными рекомендациями.
Лекарство: Ниволумаб
Ниволумаб в дозе 3 мг/кг вводят раз в две недели до тех пор, пока сохраняется клиническая польза.
Другие имена:
  • Опдиво
Биологический: Пептидная вакцина PD-L1/IDO
Вакцину вводят раз в две недели в общей сложности 6 раз, затем каждую четвертую неделю до 47 недель, после чего дополнительные прививки не делаются. Всего будет введено 15 вакцин. Вакцина состоит из 100 мкг пептида PD-L1 long1, 100 мкг пептида IDO long и 500 мкл Монтанде в качестве адъюванта.
Другие имена:
  • Пептидная вакцина IO102/IO103

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с неблагоприятными событиями
Временное ограничение: 0 - 75 недель
Определите безопасность комбинированной терапии ниволумаба и пептидной вакцины против PD-L1/IDO для пациентов с метастатической меланомой, сообщая о побочных эффектах в соответствии с CTCAE v. 4.0.
0 - 75 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Объективный уровень ответа
Временное ограничение: Пациенты оценивались каждые 12 недель до даты первого документированного прогрессирования или даты смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше, оценивали до 58 месяцев
Клинический ответ будет оцениваться с помощью RECIST и PERCIST 1.1. Критерии оценки ответа в критериях солидных опухолей (RECIST V1.0) для поражений целей и оцениваемые с помощью сканирования PET-CT: полный ответ (CR), исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR),> = 30% уменьшение суммы самого длинного диаметра целевых поражений; Общий ответ (или) = CR + PR.
Пациенты оценивались каждые 12 недель до даты первого документированного прогрессирования или даты смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше, оценивали до 58 месяцев
Общее выживание
Временное ограничение: Пациенты были оценены с даты первого исследования до даты смерти по любой причине, оценивали до 58 месяцев
Общая выживаемость (ОС) определяется как время от лечения до смерти или окончания последующего наблюдения
Пациенты были оценены с даты первого исследования до даты смерти по любой причине, оценивали до 58 месяцев
Прогресс свободный выживание
Временное ограничение: Пациенты были оценены по дате первого исследования лечения до даты первого документированного прогрессирования или даты смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило, оценивали до 58 месяцев.

Выживание без прогрессии (PFS) определяется как время от начала лечения до прогрессирования заболевания, рецидива или смерти из -за любой причины, которая когда -либо наступает на первое место.

Прогрессия определяется с использованием критериев оценки ответа в критериях солидных опухолей (RECIST V1.0), как увеличение суммы самого длинного диаметра поражений целевых поражений или измеримого увеличения нецелевого поражения или появления нового поражения.
Пациенты были оценены по дате первого исследования лечения до даты первого документированного прогрессирования или даты смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило, оценивали до 58 месяцев.
Оценка вакцин-специфических ответов в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC)
Временное ограничение: На исходном уровне и до 24 месяцев после включения
Количество пациентов со значительным увеличением вакцин-специфических Т-клеток в крови во время вакцинации, оцениваемых по присутствию специфичных для вакцинации ответов в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) до, на и после вакцинации с использованием модифицированного интерферона (IFN)- γ-фермент, связанный с иммунным поглощенным пятном (Elispot).
На исходном уровне и до 24 месяцев после включения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Inge Marie Svane

Следователи

  • Директор по исследованиям: Inge Marie Svane, Prof., MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730
  • Главный следователь: Cathrine Lund Lorentzen, MD, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Copenhagen University Hospital Herlev, Borgmester Ib Juuls vej 1, DK-2730

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

22 февраля 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 декабря 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 декабря 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 февраля 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

7 февраля 2017 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

9 февраля 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 февраля 2025 г.

Последняя проверка

1 февраля 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • MM1636

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться