非メチル化 MGMT 発現を有する新たに診断された GBM 患者における VAL-083 および放射線療法の安全性研究

悪性神経膠腫は、成人に見られる最も一般的な原発性中枢神経系腫瘍であり、WHO グレード IV の悪性神経膠腫 (GBM) は、これらの腫瘍の最も攻撃的で一般的なサブタイプを表し、5 年生存率がすべてのヒトの癌の中で最悪の 1 つです。 .

悪性神経膠腫患者の標準治療は、伝統的に、原発腫瘍の最大限の外科的切除/減量 (可能であれば) と、その後の化学療法の併用または非併用による 6 ～ 8 週間にわたる補助放射線療法を含んでいます。 経口アルキル化剤テモゾロミドは、新たに GBM と診断された患者において、放射線療法単独と比較して、放射線療法と組み合わせて使用​​した場合、生存期間の中央値を増加させることがわかった。 ただし、GBM での O6-メチルグアニン メチルトランスフェラーゼ (MGMT) の発現は、テモゾロミドで治療された患者の転帰不良に関連しています。

治験薬であるジアンヒドロガラクチトール (VAL 083) は二官能性 N7 DNA アルキル化剤であり、MGMT の発現による化学療法抵抗性とは無関係な細胞毒性活性を示しています。 これにより、VAL-083 は、GBM での MGMT 発現のためにテモゾロミドに反応する可能性が低い患者を治療するための理想的な候補になります。 さらに、VAL-083 は、テストしたすべての GBM 培養において低濃度 (1 ～ 2.5 μM) で放射線増感剤として作用しました。

VAL-083 は、国立がん研究所によって米国で広く研究されています。 NCI の研究は、VAL-083 が GBM を含むいくつかの種類の癌 (肺と脳) で活性があるように見えることを示唆しました。しかし、その時代に標的生物学的療法への注目が高まったため、米国ではそれ以上のVAL-083研究は行われませんでした。 VAL-083 は中華人民共和国でも研究されており、現在、慢性骨髄性白血病と肺がんの治療薬として承認され、販売されています。 現在、VAL-083 は、手術、放射線療法、テモゾロミド、およびベバシズマブの失敗後に再発した GBM 患者の第 3 選択治療オプションとして、米国で臨床試験で研究されています。 中間結果は、この集団における VAL-083 の安全性を支持しています。今日まで、21日サイクルで40mg/m2/d x 3日間IVのレジメンが安全で忍容性が高いことが確認されています。

この第 2 相非盲検単群試験は、放射線療法と同時に投与した場合の VAL-083 の最適用量を確認するために、用量漸増コホート スキームで実施されます。 用量漸増は、21 日ごとに 20、30、および 40 mg/m2/d x 3 で VAL-083 を投与されている患者からなる 3 つの連続したコホートで進められます。

このトライアルは 2 部構成で行われます。 パート 1 は、1) 42 日間の導入期間で構成されます。その間、患者は VAL-083 を受けながら、分割あたり 2 Gy の線量で 1 日 1 回、週 5 日 (月曜日から金曜日) の期間にわたって放射線治療を受けます。 6 週間 (総線量 60 Gy)、続いて 2) VAL-083 単独によるアジュバント維持療法、同じ割り当てられた線量で 3 週間ごとに毎日 x 3 IV 投与、最大 8 維持サイクル。 パート 2 は拡大フェーズで構成され、VAL-083 は最大 20 の追加被験者で研究されます。 パート 2 で検討する VAL-083 の用量は、パート 1 から決定されます。

患者は、身体検査、バイタルサイン、血液学、血清化学、尿検査などの安全性評価を受けます。

研究の両方の部分において、薬物動態研究は、同意した患者において、治療サイクル１、１日目に実施され得る。 腰椎穿刺によるCSF収集に同意する患者の場合、CSFサンプルは、サイクル1、3日目のVAL-083注入の完了後に取得されます。 これらの患者は、薬物注入の完了後に VAL-083 血漿レベルのために血液サンプルも採取されます。

応答パラメーターは、NeuroOncology の応答評価 (RANO) に従って評価されます。