Sikkerhedsundersøgelse af VAL-083 og strålebehandling hos patienter med nyligt diagnosticeret GBM med umethyleret MGMT-ekspression

Maligne gliomer er de mest almindelige primære centralnervesystemtumorer fundet hos voksne, hvor WHO Grad IV malignt gliom (GBM) repræsenterer den mest aggressive og udbredte undertype af disse tumorer med en af ​​de værste 5-års overlevelsesrater blandt alle humane kræftformer .

Standardbehandling til patienter med maligne gliomer har traditionelt involveret maksimal kirurgisk resektion/debulking af den primære tumor (hvis det er muligt), efterfulgt af adjuverende strålebehandling over 6-8 uger, med eller uden kemoterapi. Det orale alkyleringsmiddel temozolomid viste sig at øge medianoverlevelsen, når det blev brugt i kombination med strålebehandling, sammenlignet med strålebehandling alene, hos patienter med nyligt diagnosticeret GBM. Imidlertid er ekspression af O6-methylguaninmethyltransferase (MGMT) i GBM blevet forbundet med dårligt patientresultat hos patienter behandlet med temozolomid.

Studielægemidlet, dianhydrogalactitol (VAL 083) er et bifunktionelt N7-DNA-alkyleringsmiddel, som har udvist cytotoksisk aktivitet, der er uafhængig af kemo-resistens på grund af ekspression af MGMT. Dette gør VAL-083 til en ideel kandidat til at behandle patienter, som sandsynligvis ikke vil reagere på temozolomid på grund af MGMT-ekspression i deres GBM. Ydermere fungerede VAL-083 som en radiosensibilisator ved lave (1 - 2,5 μM) koncentrationer i alle testede GBM-kulturer.

VAL-083 er blevet grundigt undersøgt i USA af National Cancer Institute. NCI-undersøgelserne antydede, at VAL-083 syntes at have aktivitet i nogle typer kræft (lunge og hjerne), herunder GBM; yderligere VAL-083-forskning blev dog ikke forfulgt i USA på grund af et øget fokus på målrettede biologiske terapier i den æra. VAL-083 er også blevet undersøgt i Folkerepublikken Kina, hvor det i øjeblikket er godkendt og markedsført til behandling af kronisk myeloid leukæmi og lungekræft. På nuværende tidspunkt bliver VAL-083 undersøgt i kliniske forsøg i USA som en tredjelinjebehandlingsmulighed for patienter med recidiverende GBM efter operationssvigt, strålebehandling, temozolomid og bevacizumab. Foreløbige resultater understøtter sikkerheden af ​​VAL-083 i denne population; til dato er et regime på 40 mg/m2/d x 3 dage IV i en 21 dages cyklus blevet bekræftet som sikkert og veltolereret.

Denne fase 2, open-label, enkeltarmsundersøgelse vil blive udført i et dosis-eskaleringskohorteskema for at bekræfte den optimale dosis af VAL-083, når det administreres samtidig med strålebehandling. Dosiseskalering vil foregå i tre sekventielle kohorter, bestående af patienter, der modtager VAL-083 ved 20, 30 og 40 mg/m2/d x 3 hver 21. dag.

Dette forsøg vil blive gennemført i 2 dele. Del 1 vil bestå af 1) en 42-dages induktionsperiode, hvor patienter vil modtage VAL-083, mens de gennemgår strålebehandling med en dosis på 2 Gy pr. fraktion givet én gang dagligt fem dage om ugen (mandag til fredag) over en periode på seks uger (for en samlet dosis på 60 Gy), efterfulgt af 2) adjuverende vedligeholdelsesterapi med VAL-083 alene, administreret dagligt x 3 IV hver 3. uge i den samme tildelte dosis, i maksimalt 8 vedligeholdelsescyklusser. Del 2 vil omfatte en udvidelsesfase, hvor VAL-083 vil blive studeret i op til 20 yderligere fag. Dosis af VAL-083, der vil blive undersøgt i del 2, vil blive bestemt ud fra del 1.

Patienterne vil gennemgå sikkerhedsvurderinger, herunder fysiske undersøgelser, vitale tegn, hæmatologi, serumkemi og urinanalyse.

I begge dele af undersøgelsen kan en farmakokinetisk undersøgelse udføres ved behandlingscyklus 1 dag 1, hos samtykkende patienter. For patienter, der giver samtykke til CSF-indsamling ved lumbalpunktur, vil en CSF-prøve blive udtaget efter afslutning af cyklus 1, dag 3 VAL-083-infusion. Disse patienter vil også få taget en blodprøve for VAL-083 plasmaniveau efter afslutning af lægemiddelinfusion.

Responsparametre vil blive evalueret i henhold til Response Assessment in NeuroOncology (RANO).