Исследование безопасности VAL-083 и лучевой терапии у пациентов с недавно диагностированной ГБМ с неметилированной экспрессией MGMT

Злокачественные глиомы являются наиболее распространенными первичными опухолями центральной нервной системы, обнаруживаемыми у взрослых, при этом злокачественная глиома IV степени ВОЗ (GBM), представляющая наиболее агрессивный и распространенный подтип этих опухолей, имеет один из худших показателей 5-летней выживаемости среди всех видов рака человека. .

Стандартная терапия для пациентов со злокачественными глиомами традиционно включала максимальную хирургическую резекцию/уменьшение объема первичной опухоли (если возможно) с последующей адъювантной лучевой терапией в течение 6-8 недель с химиотерапией или без нее. Было обнаружено, что пероральный алкилирующий агент темозоломид увеличивает медиану выживаемости при использовании в сочетании с лучевой терапией по сравнению с одной лучевой терапией у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой. Однако экспрессия O6-метилгуанинметилтрансферазы (MGMT) при глиобластоме была связана с плохим исходом у пациентов, получавших темозоломид.

Исследуемый препарат, диангидрогалактитол (VAL 083), является бифункциональным агентом, алкилирующим ДНК N7, который продемонстрировал цитотоксическую активность, которая не зависит от химиорезистентности из-за экспрессии MGMT. Это делает VAL-083 идеальным кандидатом для лечения пациентов, которые вряд ли будут реагировать на темозоломид из-за экспрессии MGMT в их ГБМ. Кроме того, VAL-083 действовал как радиосенсибилизатор при низких (1-2,5 мкМ) концентрациях во всех протестированных культурах ГБМ.

VAL-083 широко изучался в США Национальным институтом рака. Исследования NCI показали, что VAL-083, по-видимому, обладает активностью при некоторых типах рака (легких и головного мозга), включая GBM; однако дальнейшие исследования VAL-083 не проводились в США из-за повышенного внимания к таргетным биологическим методам лечения в то время. VAL-083 также изучался в Китайской Народной Республике, где в настоящее время он одобрен и продается для лечения хронического миелоидного лейкоза и рака легких. В настоящее время VAL-083 изучается в клинических испытаниях в Соединенных Штатах в качестве варианта лечения третьей линии для пациентов с рецидивирующей глиобластомой после неудачного хирургического вмешательства, лучевой терапии, темозоломида и бевацизумаба. Промежуточные результаты подтверждают безопасность VAL-083 в этой популяции; на сегодняшний день было подтверждено, что режим 40 мг/м2/день x 3 дня в/в в течение 21-дневного цикла является безопасным и хорошо переносимым.

Эта фаза 2, открытое исследование с одной группой, будет проводиться в когортной схеме повышения дозы, чтобы подтвердить оптимальную дозу VAL-083 при одновременном введении с лучевой терапией. Повышение дозы будет происходить в трех последовательных когортах, состоящих из пациентов, получающих VAL-083 в дозах 20, 30 и 40 мг/м2/сут x 3 каждые 21 день.

Это испытание будет проходить в 2 частях. Часть 1 будет состоять из 1) 42-дневного индукционного периода, в течение которого пациенты будут получать VAL-083 во время лучевой терапии в дозе 2 Гр за фракцию один раз в день пять дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение периода шесть недель (для общей дозы 60 Гр), затем 2) адъювантная поддерживающая терапия только VAL-083, вводимая ежедневно x 3 в/в каждые 3 недели в той же назначенной дозе, максимум 8 поддерживающих циклов. Часть 2 будет включать фазу расширения, в которой VAL-083 будет изучаться по 20 дополнительным предметам. Доза VAL-083, которая будет изучаться в Части 2, будет определяться из Части 1.

Пациенты будут проходить оценку безопасности, включая физические осмотры, жизненно важные показатели, гематологию, биохимию сыворотки и анализ мочи.

В обеих частях исследования фармакокинетическое исследование может быть проведено в 1-й день цикла лечения у пациентов, давших согласие. У пациентов, давших согласие на сбор спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции, образец спинномозговой жидкости будет получен после завершения цикла 1, день 3, инфузия VAL-083. У этих пациентов также будет взят образец крови для определения уровня VAL-083 в плазме после завершения инфузии лекарственного средства.

Параметры ответа будут оцениваться в соответствии с Оценкой ответа в нейроонкологии (RANO).