Sikkerhetsstudie av VAL-083 og strålebehandling hos pasienter med nylig diagnostisert GBM som har umetylert MGMT-uttrykk

Ondartede gliomer er de vanligste primære svulstene i sentralnervesystemet som finnes hos voksne, med WHO Grad IV ondartet gliom (GBM) som representerer den mest aggressive og utbredte undertypen av disse svulstene som har en av de verste 5-års overlevelsesratene blant alle kreftformer hos mennesker .

Standardbehandling for pasienter med ondartede gliomer har tradisjonelt involvert maksimal kirurgisk reseksjon/debulking av primærtumoren (hvis mulig), etterfulgt av adjuvant strålebehandling over 6-8 uker, med eller uten kjemoterapi. Det orale alkyleringsmidlet temozolomid ble funnet å øke median overlevelse når det brukes i kombinasjon med strålebehandling, sammenlignet med strålebehandling alene, hos pasienter med nylig diagnostisert GBM. Imidlertid har ekspresjon av O6-metylguaninmetyltransferase (MGMT) i GBM vært knyttet til dårlig pasientresultat hos pasienter behandlet med temozolomid.

Studiemedikamentet, dianhydrogalaktitol (VAL 083) er et bifunksjonelt N7 DNA-alkyleringsmiddel som har vist cytotoksisk aktivitet som er uavhengig av kjemo-resistens på grunn av ekspresjon av MGMT. Dette gjør VAL-083 til en ideell kandidat for å behandle pasienter som sannsynligvis ikke vil reagere på temozolomid på grunn av MGMT-uttrykk i deres GBM. Videre fungerte VAL-083 som en radiosensibilisator ved lave (1 - 2,5 μM) konsentrasjoner i alle GBM-kulturer som ble testet.

VAL-083 har blitt studert omfattende i USA av National Cancer Institute. NCI-studiene antydet at VAL-083 så ut til å ha aktivitet i noen typer kreft (lunge og hjerne), inkludert GBM; ytterligere VAL-083-forskning ble imidlertid ikke utført i USA på grunn av økt fokus på målrettede biologiske terapier i løpet av den tiden. VAL-083 er også studert i Folkerepublikken Kina, hvor det for tiden er godkjent og markedsført for behandling av kronisk myeloid leukemi og lungekreft. For tiden studeres VAL-083 i kliniske studier i USA som et tredjelinjebehandlingsalternativ for pasienter med tilbakevendende GBM etter svikt i operasjon, strålebehandling, temozolomid og bevacizumab. Foreløpige resultater støtter sikkerheten til VAL-083 i denne populasjonen; til dags dato har et regime på 40 mg/m2/d x 3 dager IV i en 21-dagers syklus blitt bekreftet å være trygt og godt tolerert.

Denne fase 2, åpne enkeltarmsstudien vil bli utført i et kohortskjema for doseeskalering for å bekrefte den optimale dosen av VAL-083, når det administreres samtidig med strålebehandling. Doseeskalering vil foregå i tre sekvensielle kohorter, bestående av pasienter som får VAL-083 med 20, 30 og 40 mg/m2/d x 3 hver 21. dag.

Denne rettssaken vil bli gjennomført i 2 deler. Del 1 vil bestå av 1) en 42-dagers induksjonsperiode, hvor pasienter vil motta VAL-083 mens de gjennomgår strålebehandling med en dose på 2 Gy per fraksjon gitt én gang daglig fem dager per uke (mandag til fredag) over en periode på seks uker (for en total dose på 60 Gy), etterfulgt av 2) adjuvant vedlikeholdsbehandling med VAL-083 alene, administrert daglig x 3 IV hver 3. uke med samme tildelte dose, i maksimalt 8 vedlikeholdssykluser. Del 2 vil omfatte en utvidelsesfase, hvor VAL-083 skal studeres i inntil 20 tilleggsfag. Dosen av VAL-083 som vil bli studert i del 2 vil bli bestemt fra del 1.

Pasienter vil gjennomgå sikkerhetsvurderinger, inkludert fysiske undersøkelser, vitale tegn, hematologi, serumkjemi og urinanalyse.

I begge deler av studien kan en farmakokinetisk studie gjennomføres ved behandlingssyklus 1 dag 1, hos samtykkende pasienter. For pasienter som samtykker til CSF-innsamling ved lumbalpunksjon, vil en CSF-prøve bli tatt etter fullføring av syklus 1, dag 3 VAL-083-infusjon. Disse pasientene vil også få tatt en blodprøve for VAL-083 plasmanivå etter fullført medikamentinfusjon.

Responsparametere vil bli evaluert i henhold til Response Assessment in NeuroOncology (RANO).