Veiligheidsstudie van VAL-083 en radiotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM met niet-gemethyleerde MGMT-expressie

Kwaadaardige gliomen zijn de meest voorkomende primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel die bij volwassenen worden aangetroffen, waarbij het maligne glioom (GBM) van de WHO-klasse IV het meest agressieve en meest voorkomende subtype van deze tumoren is met een van de slechtste 5-jaarsoverlevingspercentages van alle kankers bij de mens .

Standaardtherapie voor patiënten met maligne gliomen bestaat traditioneel uit maximale chirurgische resectie/debulking van de primaire tumor (indien haalbaar), gevolgd door adjuvante radiotherapie gedurende 6-8 weken, met of zonder chemotherapie. Het orale alkyleringsmiddel temozolomide bleek de mediane overleving te verhogen bij gebruik in combinatie met radiotherapie, in vergelijking met alleen radiotherapie, bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM. De expressie van O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) in GBM is echter in verband gebracht met een slecht resultaat voor de patiënt bij patiënten die met temozolomide werden behandeld.

Het onderzoeksgeneesmiddel, dianhydrogalactitol (VAL 083), is een bifunctioneel N7-DNA-alkyleringsmiddel dat cytotoxische activiteit heeft aangetoond die onafhankelijk is van chemoresistentie als gevolg van expressie van MGMT. Dit maakt VAL-083 een ideale kandidaat voor de behandeling van patiënten bij wie het onwaarschijnlijk is dat ze zullen reageren op temozolomide vanwege de MGMT-expressie in hun GBM. Bovendien werkte VAL-083 als een radiosensibilisator bij lage (1 - 2,5 μM) concentraties in alle geteste GBM-culturen.

VAL-083 is uitgebreid bestudeerd in de Verenigde Staten door het National Cancer Institute. De NCI-onderzoeken suggereerden dat VAL-083 activiteit leek te hebben bij sommige soorten kanker (long en hersenen), waaronder GBM; verder onderzoek naar VAL-083 werd echter niet voortgezet in de VS vanwege een toegenomen focus op gerichte biologische therapieën in die tijd. VAL-083 is ook onderzocht in de Volksrepubliek China, waar het momenteel is goedgekeurd en op de markt wordt gebracht voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en longkanker. Op dit moment wordt VAL-083 bestudeerd in klinische onderzoeken in de Verenigde Staten als een derdelijns behandelingsoptie voor patiënten met recidiverende GBM na het mislukken van een operatie, bestralingstherapie, temozolomide en bevacizumab. Tussentijdse resultaten ondersteunen de veiligheid van VAL-083 in deze populatie; tot op heden is bevestigd dat een regime van 40 mg/m2/d x 3 dagen IV in een cyclus van 21 dagen veilig is en goed wordt verdragen.

Deze fase 2, open-label, eenarmige studie zal worden uitgevoerd in een dosis-escalatie cohortschema om de optimale dosis van VAL-083 te bevestigen, indien gelijktijdig toegediend met bestralingstherapie. Dosisescalatie vindt plaats in drie opeenvolgende cohorten, bestaande uit patiënten die elke 21 dagen VAL-083 krijgen van 20, 30 en 40 mg/m2/d x 3.

Deze proef zal in 2 delen worden uitgevoerd. Deel 1 zal bestaan ​​uit 1) een inductieperiode van 42 dagen, waarin patiënten VAL-083 krijgen terwijl ze een bestraling ondergaan met een dosis van 2 Gy per fractie eenmaal daags vijf dagen per week (maandag tot en met vrijdag) gedurende een periode van zes weken (voor een totale dosis van 60 Gy), gevolgd door 2) adjuvante onderhoudstherapie met alleen VAL-083, dagelijks toegediend x 3 IV elke 3 weken met dezelfde toegewezen dosis, gedurende maximaal 8 onderhoudscycli. Deel 2 omvat een uitbreidingsfase, waarin VAL-083 in maximaal 20 extra vakken wordt bestudeerd. De dosis VAL-083 die in deel 2 wordt bestudeerd, wordt bepaald uit deel 1.

Patiënten zullen veiligheidsbeoordelingen ondergaan, waaronder lichamelijk onderzoek, vitale functies, hematologie, serumchemie en urineonderzoek.

In beide delen van het onderzoek kan een farmacokinetisch onderzoek worden uitgevoerd in behandelingscyclus 1 dag 1, bij patiënten die daarmee instemmen. Voor patiënten die instemmen met CSF-verzameling door lumbaalpunctie, zal een CSF-monster worden verkregen na voltooiing van de cyclus 1, dag 3 VAL-083-infusie. Bij deze patiënten zal ook een bloedmonster worden genomen voor het VAL-083-plasmaniveau na voltooiing van de geneesmiddelinfusie.

Responsparameters zullen worden geëvalueerd volgens de Response Assessment in NeuroOncology (RANO).