Säkerhetsstudie av VAL-083 och strålbehandling hos patienter med nyligen diagnostiserad GBM som har ometylerat MGMT-uttryck

Maligna gliom är de vanligaste primära tumörerna i centrala nervsystemet som hittas hos vuxna, med WHO Grade IV maligna gliom (GBM) som representerar den mest aggressiva och vanliga undertypen av dessa tumörer som har en av de sämsta 5-årsöverlevnaden bland alla cancerformer hos människor .

Standardbehandling för patienter med maligna gliom har traditionellt inneburit maximal kirurgisk resektion/debulking av primärtumören (om möjligt), följt av adjuvant strålbehandling under 6-8 veckor, med eller utan kemoterapi. Det orala alkyleringsmedlet temozolomid visade sig öka medianöverlevnaden när det används i kombination med strålbehandling, jämfört med enbart strålbehandling, hos patienter med nyligen diagnostiserad GBM. Emellertid har uttryck av O6-metylguaninmetyltransferas (MGMT) i GBM kopplats till dåligt patientresultat hos patienter som behandlats med temozolomid.

Studieläkemedlet, dianhydrogalactitol (VAL 083) är ett bifunktionellt N7 DNA-alkyleringsmedel som har visat cytotoxisk aktivitet som är oberoende av kemo-resistens på grund av uttryck av MGMT. Detta gör VAL-083 till en idealisk kandidat för att behandla patienter som sannolikt inte kommer att svara på temozolomid på grund av MGMT-uttryck i deras GBM. Dessutom fungerade VAL-083 som en radiosensibilisator vid låga (1 - 2,5 μM) koncentrationer i alla testade GBM-kulturer.

VAL-083 har studerats omfattande i USA av National Cancer Institute. NCI-studierna antydde att VAL-083 verkade ha aktivitet i vissa typer av cancer (lungor och hjärna), inklusive GBM; Men ytterligare VAL-083-forskning genomfördes inte i USA på grund av ett ökat fokus på riktade biologiska terapier under den eran. VAL-083 har också studerats i Folkrepubliken Kina, där det för närvarande är godkänt och marknadsfört för behandling av kronisk myeloid leukemi och lungcancer. För närvarande studeras VAL-083 i kliniska prövningar i USA som ett tredje linjens behandlingsalternativ för patienter med återkommande GBM efter misslyckande med operation, strålbehandling, temozolomid och bevacizumab. Interimsresultat stöder säkerheten för VAL-083 i denna population; Hittills har en kur på 40 mg/m2/d x 3 dagar IV i en 21 dagars cykel bekräftats vara säker och väl tolererad.

Denna fas 2, öppna enarmsstudie kommer att genomföras i ett dosupptrappande kohortschema för att bekräfta den optimala dosen av VAL-083, när den administreras samtidigt med strålbehandling. Dosökning kommer att ske i tre kohorter i följd, bestående av patienter som får VAL-083 med 20, 30 och 40 mg/m2/d x 3 var 21:e dag.

Denna rättegång kommer att genomföras i 2 delar. Del 1 kommer att bestå av 1) en 42-dagars induktionsperiod, under vilken patienter kommer att få VAL-083 medan de genomgår strålbehandling med en dos av 2 Gy per fraktion som ges en gång dagligen fem dagar i veckan (måndag till fredag) under en period av sex veckor (för en total dos på 60 Gy), följt av 2) adjuvant underhållsbehandling med enbart VAL-083, administrerad dagligen x 3 IV var tredje vecka med samma tilldelade dos, under maximalt 8 underhållscykler. Del 2 kommer att omfatta en expansionsfas, där VAL-083 kommer att studeras i upp till 20 ytterligare ämnen. Dosen av VAL-083 som kommer att studeras i del 2 kommer att bestämmas från del 1.

Patienterna kommer att genomgå säkerhetsbedömningar inklusive fysiska undersökningar, vitala tecken, hematologi, serumkemi och urinanalys.

I båda delarna av studien kan en farmakokinetisk studie genomföras vid behandlingscykel 1 Dag 1, på samtyckande patienter. För patienter som samtycker till CSF-uppsamling genom lumbalpunktion, kommer ett CSF-prov att tas efter avslutad cykel 1, dag 3 VAL-083-infusion. Dessa patienter kommer också att få ett blodprov taget för plasmanivån VAL-083 efter avslutad läkemedelsinfusion.

Responsparametrar kommer att utvärderas enligt Response Assessment in NeuroOncology (RANO).