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Sicherheitsstudie zu VAL-083 und Strahlentherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM mit unmethylierter MGMT-Expression

20. November 2023 aktualisiert von: Kintara Therapeutics, Inc.

Eine Open-Label-Studie mit Dianhydrogalactitol (VAL-083) und Strahlentherapie bei der Behandlung von neu diagnostizierten GBM-Patienten mit einem unmethylierten Promotor des Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Gens

Der Zweck dieser offenen, einarmigen Phase-2-Studie besteht darin, die Sicherheit und die maximal tolerierte Dosis (MTD) von VAL-083 in Kombination mit einem Standard-Bestrahlungsschema bei der Behandlung neu diagnostizierter GBM bei Patienten zu bestimmen mit unmethyliertem Promotor des Methylguanin-DNA-Methyltransferase (uMGMT)-Gens. Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften werden untersucht und das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung wird bewertet.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Maligne Gliome sind die häufigsten primären Tumoren des Zentralnervensystems bei Erwachsenen, wobei maligne Gliome (GBM) des WHO-Grads IV den aggressivsten und am weitesten verbreiteten Subtyp dieser Tumoren darstellen und eine der schlechtesten 5-Jahres-Überlebensraten unter allen menschlichen Krebsarten aufweisen .

Die Standardtherapie für Patienten mit malignen Gliomen umfasst traditionell eine maximale chirurgische Resektion/Debulking des Primärtumors (falls möglich), gefolgt von einer adjuvanten Strahlentherapie über 6–8 Wochen, mit oder ohne Chemotherapie. Es wurde festgestellt, dass das orale Alkylierungsmittel Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM die mediane Überlebenszeit verlängert, wenn es in Kombination mit einer Strahlentherapie im Vergleich zu einer Strahlentherapie allein angewendet wird. Die Expression von O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) bei GBM wurde jedoch mit einem schlechten Behandlungsergebnis bei mit Temozolomid behandelten Patienten in Verbindung gebracht.

Das Studienmedikament Dianhydrogalactitol (VAL 083) ist ein bifunktionelles N7-DNA-Alkylierungsmittel, das aufgrund der Expression von MGMT eine zytotoxische Aktivität gezeigt hat, die unabhängig von Chemoresistenz ist. Dies macht VAL-083 zu einem idealen Kandidaten für die Behandlung von Patienten, die aufgrund der MGMT-Expression in ihrem GBM wahrscheinlich nicht auf Temozolomid ansprechen. Darüber hinaus wirkte VAL-083 in allen getesteten GBM-Kulturen in niedrigen Konzentrationen (1 - 2,5 μM) als Radiosensibilisator.

VAL-083 wurde in den Vereinigten Staaten vom National Cancer Institute ausführlich untersucht. Die NCI-Studien legten nahe, dass VAL-083 bei einigen Krebsarten (Lunge und Gehirn) aktiv zu sein scheint, einschließlich GBM; In den USA wurde jedoch keine weitere VAL-083-Forschung betrieben, da in dieser Zeit der Fokus verstärkt auf zielgerichtete biologische Therapien gelegt wurde. VAL-083 wurde auch in der Volksrepublik China untersucht, wo es derzeit zur Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie und Lungenkrebs zugelassen und vermarktet ist. Derzeit wird VAL-083 in klinischen Studien in den USA als Behandlungsoption der dritten Linie für Patienten mit rezidivierendem GBM nach Versagen von Operation, Strahlentherapie, Temozolomid und Bevacizumab untersucht. Zwischenergebnisse unterstützen die Sicherheit von VAL-083 in dieser Population; Bis heute wurde ein Regime von 40 mg/m2/d x 3 Tage i.v. in einem 21-tägigen Zyklus als sicher und gut verträglich bestätigt.

Diese offene, einarmige Phase-2-Studie wird in einem Dosis-Eskalations-Kohortenschema durchgeführt, um die optimale Dosis von VAL-083 bei gleichzeitiger Verabreichung mit Strahlentherapie zu bestätigen. Die Dosiseskalation wird in drei aufeinanderfolgenden Kohorten erfolgen, bestehend aus Patienten, die alle 21 Tage VAL-083 mit 20, 30 und 40 mg/m2/d x 3 erhalten.

Diese Studie wird in 2 Teilen durchgeführt. Teil 1 besteht aus 1) einer 42-tägigen Induktionsphase, während der Patienten VAL-083 erhalten, während sie sich einer Strahlenbehandlung mit einer Dosis von 2 Gy pro Fraktion unterziehen, die einmal täglich an fünf Tagen pro Woche (Montag bis Freitag) über einen Zeitraum von gegeben wird sechs Wochen (für eine Gesamtdosis von 60 Gy), gefolgt von 2) adjuvanter Erhaltungstherapie mit VAL-083 allein, verabreicht täglich x 3 IV alle 3 Wochen in der gleichen zugewiesenen Dosis für maximal 8 Erhaltungszyklen. Teil 2 umfasst eine Ausbauphase, in der VAL-083 in bis zu 20 weiteren Fächern untersucht wird. Die Dosis von VAL-083, die in Teil 2 untersucht wird, wird aus Teil 1 bestimmt.

Die Patienten werden Sicherheitsbewertungen unterzogen, einschließlich körperlicher Untersuchungen, Vitalfunktionen, Hämatologie, Serumchemie und Urinanalyse.

In beiden Teilen der Studie kann eine pharmakokinetische Studie an Tag 1 des Behandlungszyklus 1 bei einwilligenden Patienten durchgeführt werden. Bei Patienten, die einer Liquorentnahme durch Lumbalpunktion zustimmen, wird nach Abschluss der VAL-083-Infusion von Zyklus 1, Tag 3, eine Liquorprobe entnommen. Bei diesen Patienten wird nach Abschluss der Arzneimittelinfusion auch eine Blutprobe für den VAL-083-Plasmaspiegel entnommen.

Die Response-Parameter werden gemäß Response Assessment in NeuroOncology (RANO) bewertet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

30

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
      • Guangzhou, China, 510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 67 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Neu diagnostiziertes histologisch nachgewiesenes supratentorielles GBM
  2. Tumorgewebeproben aus der GBM-Operation oder offenen Biopsie müssen für die Analyse des MGMT-Genpromotorstatus und die zentrale pathologische Überprüfung verfügbar sein.
  3. Dokumentierter Status des unmethylierten MGMT-Genpromotors
  4. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 < 70 Jahren.
  5. Intervall von ≥ 2 Wochen, aber ≤ 7 Wochen nach Operation oder Biopsie vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
  6. Die kraniale MRT muss innerhalb von 21 Tagen nach Studieneintritt durchgeführt worden sein und die MRT muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden. Wenn der chirurgische Eingriff eine Resektion war, wird eine kraniale MRT bevorzugt, die innerhalb von 72 Stunden nach der Resektion durchgeführt wird
  7. Stabile oder abnehmende Steroiddosis für ≥5 Tage vor der Randomisierung.
  8. Karnofsky-Performance-Score ≥ 70 %
  9. Die Patienten müssen die Behandlung mit der VAL-083-Chemotherapie frühestens 2 Wochen und nicht später als 4 Wochen nach der diagnostischen Operation beginnen.
  10. ANC ≥1.500/µl
  11. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
  12. Hämoglobin ≥ 10 g/dl
  13. AST, ALT < 2,5 mal ULN
  14. Bilirubin < 2,5 ULN
  15. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) (Cockcroft, 1976) beim Screening

Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige Chemotherapie innerhalb der letzten 5 Jahre.
  2. Vorherige Strahlentherapie des Kopfes.
  3. Erhalt gleichzeitiger Prüfpräparate oder hat innerhalb der letzten 30 Tage vor der ersten Dosis von VAL-083 ein Prüfpräparat erhalten.
  4. Vorherige systemische anti-angiogene Therapie.
  5. Platzierung des Gliadel®-Wafers bei der Operation.
  6. Geplante Operation wegen anderer Erkrankungen (z. Zahnextraktion).
  7. Vorgeschichte einer kürzlich aufgetretenen Magengeschwürerkrankung (endoskopisch nachgewiesenes Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür oder Ösophagusgeschwür) innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
  8. Geschichte der Malignität. Probanden mit kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ oder Basalzellkarzinom der Haut oder Probanden, die seit ≥ 5 Jahren frei von anderen bösartigen Erkrankungen sind, sind für diese Studie geeignet.
  9. Vorgeschichte einer Gerinnungsstörung im Zusammenhang mit Blutungen oder wiederkehrenden thrombotischen Ereignissen.
  10. Klinisch manifeste Myokardinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] III, IV) oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten; oder unkontrollierter arterieller Hypertonie.
  11. Unfähigkeit, sich einer Gd-MRT zu unterziehen.
  12. Gleichzeitige Erkrankung, einschließlich schwerer Infektion, die die Fähigkeit des Probanden gefährden kann, die in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren mit angemessener Sicherheit zu erhalten.
  13. Das Subjekt ist schwanger (positiver Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin-Test [b-HCG] beim Screening) oder stillt derzeit, beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der Studienteilnahme schwanger zu werden / seinen Partner zu imprägnieren, oder das Subjekt stimmt dem nicht zu Befolgen Sie während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, wie z. B. hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessar, Kondome oder Sterilisation, um eine Empfängnis zu vermeiden.
  14. Aktuelle Alkoholabhängigkeit oder Drogenmissbrauch.
  15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament.
  16. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
  17. Vorhandensein von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.
  18. Anzeichen und Symptome, die auf eine übertragbare spongiforme Enzephalopathie hindeuten, oder Familienmitglieder, die darunter leiden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: VAL-083 (Dianhydrogalactitol)
VAL-083 verabreicht durch intravenöse Infusion mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 IV. Eskalierende Dosen, die in aufeinanderfolgenden Dosiskohorten verabreicht werden.
Arzneimittel: VAL-083 (Dianhydrogalactitol)
VAL-083 verabreicht durch intravenöse Infusion mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 IV. Eskalierende Dosen, die in aufeinanderfolgenden Dosiskohorten verabreicht werden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeitsbewertung des Tumoransprechens bei Patienten, gemessen durch Magnetresonanztomographie
Zeitfenster: Alle 42 Tage während der Strahlentherapie, dann alle 63 Tage während des Verbleibs in der Studie, von der Randomisierung des Patienten bis zum Studienabbruch für bis zu 10 Monate
Beurteilung des Tumoransprechens mittels MRT, solange der Patient weiterhin anspricht oder eine stabile Erkrankung zeigt und die Therapie verträgt.
Alle 42 Tage während der Strahlentherapie, dann alle 63 Tage während des Verbleibs in der Studie, von der Randomisierung des Patienten bis zum Studienabbruch für bis zu 10 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheitsbewertung von VAL-083 in Kombination mit einer Standard-Strahlentherapie, bestimmt durch das Auftreten unerwünschter Ereignisse beim Patienten und Änderungen der Laborergebnisse, des EKG und der Vitalfunktionen
Zeitfenster: Alle 30 Tage, von der Randomisierung des Patienten bis 28 Tage nach der letzten Studienbehandlung für bis zu 10 Monate
Um die Sicherheit und Verträglichkeit von VAL-083 in Kombination mit einem Standard-Bestrahlungsschema zu bestätigen. Die Sicherheit wird für alle Patienten, die VAL-083 in beliebiger Menge erhalten, anhand von Zusammenfassungen von UEs, Änderungen der Labortestergebnisse, EKGs und Änderungen der Vitalfunktionen bewertet.
Alle 30 Tage, von der Randomisierung des Patienten bis 28 Tage nach der letzten Studienbehandlung für bis zu 10 Monate
Durch
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Plasmakonzentration von VAL-083 vor der Dosierung
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Cmax
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Maximal beobachtete Plasmakonzentration von VAL-083
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Tmax
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Zeitpunkt der beobachteten Cmax für VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
AUClast
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von der Prädosis (Zeitpunkt 0) bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration von VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
AUCinf
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve extrapoliert auf unendlich für VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
CL/F
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Gesamte orale Körperclearance im Steady State für VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Mittlere Verweildauer
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
AUMC/AUC für VAL-083 in Plasma, wobei AUMC die Fläche unter der Momentenkurve ist
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Vz
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Verteilungsvolumen während der terminalen Phase von VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Lambda z
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Konstante der terminalen Eliminationsrate, bestimmt durch Auswahl von mindestens drei abnehmenden Datenpunkten in der terminalen Phase der Konzentrations-Zeit-Kurve für VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
T½
Zeitfenster: Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Terminale Eliminationshalbwertszeit von VAL-083 im Plasma
Am Tag 1 von Zyklus 1 vor der Dosis und 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments, dann Zyklus 1 an Tag 2 vor der Dosis
Pharmakokinetisches Profil und Dosis-Expositions-Beziehung von VAL-083 in zerebraler Rückenmarksflüssigkeit (CSF)
Zeitfenster: Einmal nach Abschluss der Infusion von Zyklus 1, Tag 3
Die VAL-083-Spiegel im Liquor werden mit den VAL-083-Spiegeln im Plasma korreliert, das an Tag 3 von Zyklus 1 entnommen wurde.
Einmal nach Abschluss der Infusion von Zyklus 1, Tag 3

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Kintara Therapeutics, Inc.

Mitarbeiter

Sun Yat-sen University

Ermittler

  • Hauptermittler: Chen Zhong-ping, M.D., Ph.D., Sun Yat-sen University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. Dezember 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

22. November 2021

Studienabschluss (Geschätzt)

30. Dezember 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Januar 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Februar 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

13. Februar 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DLM-14-001

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Der klinische Studienbericht für diese Studie wird erstellt und der U.S. F.D.A. gemäß den geltenden behördlichen Anforderungen. Der Studienprüfer erhält eine Kopie seiner Patientendaten, die in der elektronischen Datenbank für diese Studie erfasst wurden.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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