VAL-083 和放疗在新诊断具有未甲基化 MGMT 表达的 GBM 患者中的安全性研究

恶性神经胶质瘤是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，WHO IV 级恶性神经胶质瘤 (GBM) 是这些肿瘤中最具侵袭性和最普遍的亚型，是所有人类癌症中 5 ​​年生存率最低的肿瘤之一.

恶性神经胶质瘤患者的标准治疗传统上包括原发肿瘤的最大手术切除/减瘤（如果可行），然后进行 6-8 周的辅助放疗，伴或不伴化疗。 在新诊断的 GBM 患者中，与单独放疗相比，口服烷化剂替莫唑胺与放疗联合使用可提高中位生存期。 然而，GBM 中 O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶 (MGMT) 的表达与替莫唑胺治疗患者的不良预后有关。

研究药物双氢半乳糖醇 (VAL 083) 是一种双功能 N7 DNA 烷化剂，已证明其细胞毒活性与 MGMT 表达引起的化学抗性无关。 这使得 VAL-083 成为治疗因 GBM 中 MGMT 表达而不太可能对替莫唑胺产生反应的患者的理想候选药物。 此外，在所有测试的 GBM 培养物中，VAL-083 在低浓度 (1 - 2.5μM) 下充当放射增敏剂。

美国国家癌症研究所对 VAL-083 进行了广泛研究。 NCI 研究表明，VAL-083 似乎对某些类型的癌症（肺癌和脑癌）具有活性，包括 GBM；然而，由于那个时代更加关注靶向生物疗法，美国并未进行进一步的 VAL-083 研究。 VAL-083 也在中华人民共和国进行了研究，目前已在中华人民共和国批准上市，用于治疗慢性粒细胞白血病和肺癌。 目前，VAL-083正在美国进行临床试验研究，作为手术、放疗、替莫唑胺和贝伐珠单抗失败后复发性 GBM 患者的三线治疗选择。 中期结果支持 VAL-083 在该人群中的安全性；迄今为止，以 21 天为周期的 40mg/m2/d x 3 天 IV 方案已被证实是安全且耐受性良好的。

这项 2 期、开放标签、单臂研究将在剂量递增队列计划中进行，以确认 VAL-083 在与放射治疗同时给药时的最佳剂量。 剂量递增将在三个连续队列中进行，包括每 21 天以 20、30 和 40 mg/m2/d x 3 接受 VAL-083 的患者。

本次试验将分两部分进行。 第 1 部分将包括 1) 42 天的诱导期，在此期间患者将接受 VAL-083，同时接受剂量为每次 2 Gy 的放射治疗，每周五天（周一至周五）每天一次，持续时间为六周（总剂量为 60 Gy），然后是 2) 单独使用 VAL-083 的辅助维持治疗，每天 x 3 IV 每 3 周以相同的指定剂量给药，最多 8 个维持周期。 第 2 部分将包括一个扩展阶段，其中 VAL-083 将在多达 20 个额外科目中进行研究。 第 2 部分研究的 VAL-083 剂量将根据第 1 部分确定。

患者将接受安全评估，包括身体检查、生命体征、血液学、血清化学和尿液分析。

在研究的两个部分中，可在同意的患者中在第 1 治疗周期第 1 天进行药代动力学研究。 对于同意通过腰椎穿刺收集 CSF 的患者，将在第 1 周期第 3 天 VAL-083 输注完成后获取 CSF 样本。 这些患者还将在完成药物输注后采集血样以确定 VAL-083 血浆水平。

将根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 评估反应参数。