비메틸화 MGMT 발현을 보이는 GBM으로 새로 진단된 환자에서 VAL-083 및 방사선 요법의 안전성 연구

악성 신경교종은 성인에서 발견되는 가장 흔한 원발성 중추신경계 종양이며, WHO 등급 IV 악성 신경교종(GBM)은 모든 인간 암 중에서 최악의 5년 생존율 중 하나를 갖는 이러한 종양의 가장 공격적이고 널리 퍼진 하위 유형을 나타냅니다. .

악성 신경아교종 환자를 위한 표준 요법은 전통적으로 원발성 종양의 최대 외과적 절제/축소(가능한 경우)와 화학 요법을 포함하거나 포함하지 않는 6-8주에 걸친 보조 방사선 요법을 수반했습니다. 새로 진단된 GBM 환자에서 경구용 알킬화제인 테모졸로마이드를 방사선 요법과 병용했을 때 방사선 단독 요법에 비해 평균 생존 기간이 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 GBM에서 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제(MGMT)의 발현은 테모졸로미드로 치료받은 환자의 환자 결과 불량과 관련이 있습니다.

연구 약물인 디안히드로갈락티톨(VAL 083)은 MGMT의 발현으로 인한 화학 저항성과 무관한 세포 독성 활성을 입증한 이중 기능 N7 DNA 알킬화제입니다. 따라서 VAL-083은 GBM에서 MGMT 발현으로 인해 테모졸로마이드에 반응하지 않을 가능성이 있는 환자를 치료하는 데 이상적인 후보입니다. 또한, VAL-083은 테스트된 모든 GBM 배양에서 낮은 농도(1 - 2.5μM)에서 방사선 민감제로 작용했습니다.

VAL-083은 국립 암 연구소에 의해 미국에서 광범위하게 연구되었습니다. NCI 연구는 VAL-083이 GBM을 포함한 일부 유형의 암(폐 및 뇌)에서 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 그러나 VAL-083 연구는 그 시대에 표적 생물학적 치료법에 대한 관심 증가로 인해 미국에서 추구되지 않았습니다. VAL-083은 또한 중화인민공화국에서 연구되었으며 현재 만성 골수성 백혈병 및 폐암 치료제로 승인 및 시판되고 있습니다. 현재 VAL-083은 수술, 방사선 요법, 테모졸로마이드 및 베바시주맙에 실패한 후 재발성 GBM 환자를 위한 3차 치료 옵션으로 미국에서 임상 시험을 진행하고 있습니다. 중간 결과는 이 모집단에서 VAL-083의 안전성을 뒷받침합니다. 지금까지 21일 주기로 40mg/m2/d x 3일 IV 요법이 안전하고 내약성이 좋은 것으로 확인되었습니다.

이 2상 공개 라벨 단일군 연구는 방사선 요법과 동시에 투여할 때 VAL-083의 최적 용량을 확인하기 위해 용량 증량 코호트 방식으로 수행될 예정입니다. 용량 증량은 21일마다 20, 30 및 40 mg/m2/d x 3에서 VAL-083을 받는 환자로 구성된 3개의 순차적 코호트에서 진행될 것입니다.

이 재판은 2부로 진행됩니다. 파트 1은 1) 42일의 유도 기간으로 구성되며, 이 기간 동안 환자는 VAL-083을 받는 동안 VAL-083을 받는 동안 분획당 2Gy의 선량으로 1일 1회 주 5일(월요일부터 금요일)에 걸쳐 6주(총 용량 60Gy), 이어서 2) VAL-083 단독으로 보조 유지 요법, 최대 8 유지 주기 동안 동일한 할당 용량으로 3주마다 매일 x 3 IV 투여. 파트 2는 VAL-083이 최대 20개의 추가 대상에서 연구되는 확장 단계로 구성됩니다. Part 2에서 연구할 VAL-083의 용량은 Part 1에서 결정됩니다.

환자는 신체 검사, 활력 징후, 혈액학, 혈청 화학 및 소변 검사를 포함한 안전성 평가를 받게 됩니다.

연구의 두 부분 모두에서 약동학 연구는 동의한 환자에서 치료 주기 1 1일에 수행할 수 있습니다. 요추 천자에 의한 CSF 수집에 동의한 환자의 경우, CSF 샘플은 주기 1, 3일차 VAL-083 주입 완료 후 채취됩니다. 이 환자들은 또한 약물 주입 완료 후 VAL-083 혈장 수준에 대한 혈액 샘플을 채취합니다.

반응 매개변수는 신경종양 반응 평가(RANO)에 따라 평가됩니다.