Estudio de seguridad de VAL-083 y radioterapia en pacientes con GBM recién diagnosticado que tienen expresión de MGMT no metilada

Los gliomas malignos son los tumores primarios del sistema nervioso central más comunes que se encuentran en adultos, y el glioma maligno (GBM) de grado IV de la OMS representa el subtipo más agresivo y prevalente de estos tumores y tiene una de las peores tasas de supervivencia a 5 años entre todos los cánceres humanos. .

La terapia estándar para los pacientes con gliomas malignos ha consistido tradicionalmente en la resección/reducción quirúrgica máxima del tumor primario (si es factible), seguida de radioterapia adyuvante durante 6 a 8 semanas, con o sin quimioterapia. Se descubrió que el agente alquilante oral temozolomida aumenta la mediana de supervivencia cuando se usa en combinación con radioterapia, en comparación con la radioterapia sola, en pacientes con GBM recién diagnosticado. Sin embargo, la expresión de O6-metilguanina metiltransferasa (MGMT) en GBM se ha relacionado con un mal resultado de los pacientes tratados con temozolomida.

El fármaco del estudio, dianhidrogalactitol (VAL 083), es un agente alquilante de ADN N7 bifuncional que ha demostrado actividad citotóxica que es independiente de la quimiorresistencia debida a la expresión de MGMT. Esto convierte a VAL-083 en un candidato ideal para tratar a pacientes que probablemente no respondan a la temozolomida debido a la expresión de MGMT en su GBM. Además, VAL-083 actuó como radiosensibilizador en concentraciones bajas (1 - 2,5 μM) en todos los cultivos de GBM probados.

VAL-083 ha sido estudiado extensamente en los Estados Unidos por el Instituto Nacional del Cáncer. Los estudios del NCI sugirieron que VAL-083 parecía tener actividad en algunos tipos de cáncer (pulmón y cerebro), incluido GBM; sin embargo, no se realizaron más investigaciones sobre VAL-083 en los EE. UU. debido a un mayor enfoque en las terapias biológicas dirigidas durante esa época. VAL-083 también se ha estudiado en la República Popular de China, donde actualmente está aprobado y comercializado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y el cáncer de pulmón. En la actualidad, VAL-083 se está estudiando en ensayos clínicos en los Estados Unidos como una opción de tratamiento de tercera línea para pacientes con GBM recurrente luego del fracaso de la cirugía, radioterapia, temozolomida y bevacizumab. Los resultados provisionales respaldan la seguridad de VAL-083 en esta población; hasta la fecha, se ha confirmado que un régimen de 40 mg/m2/d x 3 días IV en un ciclo de 21 días es seguro y bien tolerado.

Este estudio de fase 2, abierto, de un solo brazo se llevará a cabo en un esquema de cohorte de aumento de dosis para confirmar la dosis óptima de VAL-083, cuando se administre simultáneamente con radioterapia. El aumento de dosis procederá en tres cohortes secuenciales, que consisten en pacientes que reciben VAL-083 a 20, 30 y 40 mg/m2/d x 3 cada 21 días.

Este ensayo se realizará en 2 partes. La Parte 1 consistirá en 1) un período de inducción de 42 días, durante el cual los pacientes recibirán VAL-083 mientras reciben tratamiento de radiación a una dosis de 2 Gy por fracción administrada una vez al día cinco días a la semana (de lunes a viernes) durante un período de seis semanas (para una dosis total de 60 Gy), seguido de 2) terapia adyuvante de mantenimiento con VAL-083 solo, administrado diariamente x 3 IV cada 3 semanas a la misma dosis asignada, por un máximo de 8 ciclos de mantenimiento. La Parte 2 comprenderá una fase de expansión, en la que se estudiará VAL-083 en hasta 20 materias adicionales. La dosis de VAL-083 que se estudiará en la Parte 2 se determinará a partir de la Parte 1.

Los pacientes se someterán a evaluaciones de seguridad que incluyen exámenes físicos, signos vitales, hematología, química sérica y análisis de orina.

En ambas partes del estudio, se puede realizar un estudio farmacocinético en el día 1 del ciclo de tratamiento 1, en pacientes que lo consientan. Para los pacientes que den su consentimiento para la recolección de LCR mediante punción lumbar, se obtendrá una muestra de LCR después de completar el ciclo 1, día 3 de infusión de VAL-083. A estos pacientes también se les tomará una muestra de sangre para determinar el nivel plasmático de VAL-083 después de completar la infusión del fármaco.

Los parámetros de respuesta se evaluarán de acuerdo con la Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO).