Studio sulla sicurezza di VAL-083 e radioterapia in pazienti con GBM di nuova diagnosi con espressione di MGMT non metilata

I gliomi maligni sono i più comuni tumori primari del sistema nervoso centrale riscontrati negli adulti, con il glioma maligno di grado IV dell'OMS (GBM) che rappresenta il sottotipo più aggressivo e prevalente di questi tumori con uno dei peggiori tassi di sopravvivenza a 5 anni tra tutti i tumori umani .

La terapia standard per i pazienti con gliomi maligni ha tradizionalmente comportato la massima resezione chirurgica/debulking del tumore primario (se fattibile), seguita da radioterapia adiuvante per 6-8 settimane, con o senza chemioterapia. È stato riscontrato che l'agente alchilante orale temozolomide aumenta la sopravvivenza mediana quando utilizzato in combinazione con la radioterapia, rispetto alla sola radioterapia, nei pazienti con GBM di nuova diagnosi. Tuttavia, l'espressione di O6-metilguanina metiltransferasi (MGMT) nel GBM è stata collegata a scarsi risultati nei pazienti trattati con temozolomide.

Il farmaco in studio, il dianidrogalattitolo (VAL 083) è un agente alchilante del DNA N7 bifunzionale che ha dimostrato un'attività citotossica indipendente dalla chemio-resistenza dovuta all'espressione di MGMT. Ciò rende VAL-083 un candidato ideale per il trattamento di pazienti che difficilmente rispondono alla temozolomide a causa dell'espressione di MGMT nel loro GBM. Inoltre, VAL-083 ha agito come radiosensibilizzante a basse concentrazioni (1 - 2,5 μM) in tutte le colture GBM testate.

VAL-083 è stato ampiamente studiato negli Stati Uniti dal National Cancer Institute. Gli studi NCI hanno suggerito che il VAL-083 sembrava avere attività in alcuni tipi di cancro (polmone e cervello), incluso il GBM; tuttavia, negli Stati Uniti non sono state condotte ulteriori ricerche sul VAL-083 a causa della maggiore attenzione alle terapie biologiche mirate durante quell'epoca. VAL-083 è stato studiato anche nella Repubblica popolare cinese, dove è attualmente approvato e commercializzato per il trattamento della leucemia mieloide cronica e del cancro ai polmoni. Attualmente, VAL-083 è in fase di studio negli studi clinici negli Stati Uniti come opzione di trattamento di terza linea per i pazienti con GBM ricorrente a seguito di fallimento di chirurgia, radioterapia, temozolomide e bevacizumab. I risultati intermedi supportano la sicurezza di VAL-083 in questa popolazione; ad oggi, è stato confermato che un regime di 40 mg/m2/d x 3 giorni EV in un ciclo di 21 giorni è sicuro e ben tollerato.

Questo studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo sarà condotto in uno schema di coorte di aumento della dose per confermare la dose ottimale di VAL-083, se somministrato in concomitanza con la radioterapia. L'escalation della dose procederà in tre coorti sequenziali, costituite da pazienti che ricevono VAL-083 a 20, 30 e 40 mg/m2/d x 3 ogni 21 giorni.

Questa prova sarà condotta in 2 parti. La parte 1 consisterà in 1) un periodo di induzione di 42 giorni, durante il quale i pazienti riceveranno VAL-083 durante il trattamento con radiazioni a una dose di 2 Gy per frazione somministrata una volta al giorno cinque giorni alla settimana (dal lunedì al venerdì) per un periodo di sei settimane (per una dose totale di 60 Gy), seguita da 2) terapia di mantenimento adiuvante con il solo VAL-083, somministrato giornalmente x 3 EV ogni 3 settimane alla stessa dose assegnata, per un massimo di 8 cicli di mantenimento. La parte 2 comprenderà una fase di espansione, in cui VAL-083 sarà studiato in un massimo di 20 soggetti aggiuntivi. La dose di VAL-083 che sarà studiata nella Parte 2 sarà determinata dalla Parte 1.

I pazienti saranno sottoposti a valutazioni di sicurezza tra cui esami fisici, segni vitali, ematologia, chimica del siero e analisi delle urine.

In entrambe le parti dello studio, può essere condotto uno studio di farmacocinetica al Giorno 1 del Ciclo 1 di trattamento, in pazienti consenzienti. Per i pazienti che acconsentono alla raccolta di CSF mediante puntura lombare, verrà prelevato un campione di CSF dopo il completamento dell'infusione di VAL-083 del Ciclo 1, Giorno 3. Questi pazienti riceveranno anche un campione di sangue prelevato per il livello plasmatico di VAL-083 dopo il completamento dell'infusione del farmaco.

I parametri di risposta saranno valutati secondo il Response Assessment in NeuroOncology (RANO).