Bezpečnostní studie VAL-083 a radioterapie u pacientů s nově diagnostikovaným GBM s nemetylovanou expresí MGMT

Maligní gliomy jsou nejčastější primární nádory centrálního nervového systému nalezené u dospělých, přičemž maligní gliom IV. stupně (GBM) WHO představuje nejagresivnější a nejrozšířenější podtyp těchto nádorů, který má jednu z nejhorších 5letých měr přežití mezi všemi lidskými rakovinami. .

Standardní terapie pacientů s maligními gliomy tradičně zahrnovala maximální chirurgickou resekci/debulking primárního tumoru (pokud to bylo možné), následovanou adjuvantní radioterapií po dobu 6-8 týdnů, s chemoterapií nebo bez ní. Bylo zjištěno, že perorální alkylační agens temozolomid zvyšuje u pacientů s nově diagnostikovanou GBM střední dobu přežití při použití v kombinaci s radioterapií ve srovnání se samotnou radioterapií. Exprese O6-methylguanin methyltransferázy (MGMT) v GBM je však spojena se špatným výsledkem u pacientů léčených temozolomidem.

Studovaný lék, dianhydrogalaktitol (VAL 083) je bifunkční N7 DNA alkylační činidlo, které prokázalo cytotoxickou aktivitu nezávislou na chemorezistenci v důsledku exprese MGMT. Díky tomu je VAL-083 ideálním kandidátem pro léčbu pacientů, u kterých je nepravděpodobné, že budou reagovat na temozolomid kvůli expresi MGMT v jejich GBM. Kromě toho VAL-083 působil jako radiosenzitizér při nízkých (1 - 2,5 μM) koncentracích ve všech testovaných kulturách GBM.

VAL-083 byl rozsáhle studován ve Spojených státech National Cancer Institute. Studie NCI naznačovaly, že se zdá, že VAL-083 má aktivitu u některých typů rakoviny (plic a mozku), včetně GBM; další výzkum VAL-083 však nebyl v USA prováděn kvůli zvýšenému zaměření na cílené biologické terapie během této éry. VAL-083 byl také studován v Čínské lidové republice, kde je v současné době schválen a prodáván pro léčbu chronické myeloidní leukémie a rakoviny plic. V současné době je VAL-083 studován v klinických studiích ve Spojených státech jako možnost léčby třetí linie pro pacienty s recidivující GBM po selhání operace, radiační terapie, temozolomidu a bevacizumabu. Průběžné výsledky podporují bezpečnost VAL-083 v této populaci; dosud bylo potvrzeno, že režim 40 mg/m2/d x 3 dny IV ve 21denním cyklu je bezpečný a dobře tolerovaný.

Tato fáze 2, otevřená, jednoramenná studie bude provedena v kohortovém schématu s eskalací dávky, aby se potvrdila optimální dávka VAL-083, je-li podávána současně s radiační terapií. Eskalace dávky bude probíhat ve třech po sobě jdoucích kohortách, sestávajících z pacientů, kteří dostávají VAL-083 v dávkách 20, 30 a 40 mg/m2/d x 3 každých 21 dní.

Tento pokus bude probíhat ve 2 částech. Část 1 se bude skládat z 1) 42denního indukčního období, během kterého budou pacienti dostávat VAL-083 během radiační léčby v dávce 2 Gy na frakci podávanou jednou denně pět dní v týdnu (pondělí až pátek) po dobu šest týdnů (pro celkovou dávku 60 Gy), následovaných 2) adjuvantní udržovací terapií samotným VAL-083, podávaným denně x 3 IV každé 3 týdny ve stejné přidělené dávce, maximálně po 8 udržovacích cyklů. Část 2 bude zahrnovat rozšiřující fázi, ve které bude VAL-083 studován v až 20 dalších předmětech. Dávka VAL-083, která bude studována v části 2, bude určena z části 1.

Pacienti podstoupí hodnocení bezpečnosti včetně fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, hematologie, chemického složení séra a analýzy moči.

V obou částech studie může být provedena farmakokinetická studie v léčebném cyklu 1, den 1, u souhlasných pacientů. U pacientů, kteří souhlasí s odběrem CSF lumbální punkcí, bude vzorek CSF odebrán po dokončení cyklu 1, den 3 infuze VAL-083. Těmto pacientům bude po dokončení infuze léku také odebrán vzorek krve na stanovení hladiny VAL-083 v plazmě.

Parametry odezvy budou hodnoceny podle hodnocení odezvy v neuroonkologii (RANO).