Badanie bezpieczeństwa VAL-083 i radioterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym GBM z ekspresją niezmetylowanego MGMT

Złośliwe glejaki są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego występującymi u dorosłych, przy czym glejak złośliwy stopnia IV wg WHO (GBM) reprezentuje najbardziej agresywny i rozpowszechniony podtyp tych nowotworów, mający jeden z najgorszych 5-letnich wskaźników przeżycia spośród wszystkich ludzkich nowotworów .

Standardowa terapia pacjentów z glejakami złośliwymi tradycyjnie obejmowała maksymalną chirurgiczną resekcję/usunięcie guza pierwotnego (jeśli to możliwe), a następnie uzupełniającą radioterapię przez 6-8 tygodni, z chemioterapią lub bez. Stwierdzono, że doustny środek alkilujący, temozolomid, zwiększa medianę przeżycia, gdy jest stosowany w połączeniu z radioterapią, w porównaniu z samą radioterapią, u pacjentów z nowo zdiagnozowanym GBM. Jednak ekspresja metylotransferazy O6-metyloguaniny (MGMT) w GBM została powiązana ze złymi wynikami pacjentów leczonych temozolomidem.

Badany lek, dianhydrogalaktytol (VAL 083), jest dwufunkcyjnym środkiem alkilującym DNA N7, który wykazał aktywność cytotoksyczną niezależną od oporności na chemioterapię z powodu ekspresji MGMT. To sprawia, że ​​VAL-083 jest idealnym kandydatem do leczenia pacjentów, u których jest mało prawdopodobne, aby zareagowali na temozolomid ze względu na ekspresję MGMT w GBM. Ponadto VAL-083 działał jako radiosensybilizator w niskich (1 - 2,5 μM) stężeniach we wszystkich badanych hodowlach GBM.

VAL-083 był szeroko badany w Stanach Zjednoczonych przez National Cancer Institute. Badania NCI sugerowały, że VAL-083 wydaje się mieć aktywność w niektórych typach raka (płuc i mózgu), w tym GBM; jednak dalsze badania VAL-083 nie były prowadzone w Stanach Zjednoczonych ze względu na zwiększony nacisk na ukierunkowane terapie biologiczne w tamtej epoce. VAL-083 był również badany w Chińskiej Republice Ludowej, gdzie jest obecnie zatwierdzony i sprzedawany do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej i raka płuc. Obecnie VAL-083 jest badany w badaniach klinicznych w Stanach Zjednoczonych jako opcja terapeutyczna trzeciego rzutu u pacjentów z nawracającym GBM po niepowodzeniu operacji, radioterapii, temozolomidu i bewacyzumabu. Tymczasowe wyniki potwierdzają bezpieczeństwo VAL-083 w tej populacji; do tej pory potwierdzono, że schemat 40 mg/m2/d x 3 dni IV w cyklu 21-dniowym jest bezpieczny i dobrze tolerowany.

To jednoramienne badanie fazy 2, otwarte, zostanie przeprowadzone w schemacie kohortowym ze zwiększaniem dawki w celu potwierdzenia optymalnej dawki VAL-083, podawanej jednocześnie z radioterapią. Zwiększanie dawki będzie przebiegać w trzech kolejnych kohortach, składających się z pacjentów otrzymujących VAL-083 w dawkach 20, 30 i 40 mg/m2/d x 3 co 21 dni.

Ta próba zostanie przeprowadzona w 2 częściach. Część 1 będzie składać się z 1) 42-dniowego okresu indukcji, podczas którego pacjenci będą otrzymywali VAL-083 w trakcie radioterapii w dawce 2 Gy na frakcję podawaną raz dziennie przez pięć dni w tygodniu (od poniedziałku do piątku) przez okres sześć tygodni (dla całkowitej dawki 60 Gy), a następnie 2) uzupełniająca terapia podtrzymująca samym VAL-083, podawana codziennie x 3 dożylnie co 3 tygodnie w tej samej przypisanej dawce, przez maksymalnie 8 cykli podtrzymujących. Część 2 będzie obejmowała fazę ekspansji, w której VAL-083 będzie badany w maksymalnie 20 dodatkowych przedmiotach. Dawka VAL-083, która będzie badana w części 2, zostanie określona na podstawie części 1.

Pacjenci zostaną poddani ocenie bezpieczeństwa, w tym badaniom fizycznym, parametrom życiowym, hematologii, biochemii surowicy i analizie moczu.

W obu częściach badania badanie farmakokinetyczne można przeprowadzić w dniu 1. cyklu leczenia u pacjentów, którzy wyrazili na to zgodę. W przypadku pacjentów, którzy wyrażą zgodę na pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego przez nakłucie lędźwiowe, próbka płynu mózgowo-rdzeniowego zostanie pobrana po zakończeniu cyklu 1, dnia 3 wlewu VAL-083. U tych pacjentów zostanie również pobrana próbka krwi na poziom VAL-083 w osoczu po zakończeniu infuzji leku.

Parametry odpowiedzi zostaną ocenione zgodnie z oceną odpowiedzi w neuroonkologii (RANO).