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Étude d'innocuité du VAL-083 et de la radiothérapie chez des patients atteints d'un GBM nouvellement diagnostiqué ayant une expression MGMT non méthylée

27 août 2025 mis à jour par: Kintara Therapeutics, Inc.

Un essai ouvert sur le dianhydrogalactitol (VAL-083) et la radiothérapie dans le traitement de patients nouvellement diagnostiqués avec un GBM avec un promoteur non méthylé du gène de la méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT)

Le but de cette étude ouverte de phase 2 à un seul bras est de déterminer l'innocuité et la dose maximale tolérée (DMT) de VAL-083 en association avec un régime de radiothérapie standard lorsqu'il est utilisé pour traiter un GBM nouvellement diagnostiqué chez des patients. avec le promoteur non méthylé du gène de la méthylguanine-ADN méthyltransférase (uMGMT). Les propriétés pharmacocinétiques (PK) seront explorées et les réponses tumorales au traitement seront évaluées.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les gliomes malins sont les tumeurs primaires du système nerveux central les plus courantes chez les adultes, le gliome malin (GBM) de grade IV de l'OMS représentant le sous-type le plus agressif et le plus répandu de ces tumeurs ayant l'un des pires taux de survie à 5 ans parmi tous les cancers humains .

Le traitement standard pour les patients atteints de gliomes malins impliquait traditionnellement une résection chirurgicale maximale/réduction de la tumeur primaire (si possible), suivie d'une radiothérapie adjuvante sur 6 à 8 semaines, avec ou sans chimiothérapie. L'agent alkylant oral témozolomide s'est avéré augmenter la survie médiane lorsqu'il est utilisé en association avec la radiothérapie, par rapport à la radiothérapie seule, chez les patients atteints d'un GBM nouvellement diagnostiqué. Cependant, l'expression de la O6-méthylguanine méthyltransférase (MGMT) dans le GBM a été liée à de mauvais résultats chez les patients traités par le témozolomide.

Le médicament à l'étude, le dianhydrogalactitol (VAL 083) est un agent alkylant bifonctionnel de l'ADN N7 qui a démontré une activité cytotoxique indépendante de la chimiorésistance due à l'expression de MGMT. Cela fait du VAL-083 un candidat idéal pour traiter les patients qui sont peu susceptibles de répondre au témozolomide en raison de l'expression de MGMT dans leur GBM. De plus, VAL-083 a agi comme radio-sensibilisant à de faibles concentrations (1 - 2,5 μM) dans toutes les cultures de GBM testées.

VAL-083 a été largement étudié aux États-Unis par le National Cancer Institute. Les études du NCI ont suggéré que le VAL-083 semblait avoir une activité dans certains types de cancer (poumon et cerveau), y compris le GBM ; cependant, d'autres recherches sur VAL-083 n'ont pas été poursuivies aux États-Unis en raison d'une concentration accrue sur les thérapies biologiques ciblées à cette époque. Le VAL-083 a également été étudié en République populaire de Chine, où il est actuellement approuvé et commercialisé pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique et du cancer du poumon. À l'heure actuelle, VAL-083 fait l'objet d'essais cliniques aux États-Unis en tant qu'option de traitement de troisième intention pour les patients atteints de GBM récurrent après l'échec d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie, du témozolomide et du bevacizumab. Les résultats intermédiaires confirment l'innocuité du VAL-083 dans cette population ; à ce jour, un régime de 40 mg/m2/j x 3 jours IV dans un cycle de 21 jours s'est avéré sûr et bien toléré.

Cette étude de phase 2, ouverte, à un seul bras sera menée dans un schéma de cohorte à dose croissante pour confirmer la dose optimale de VAL-083, lorsqu'elle est administrée en même temps que la radiothérapie. L'escalade de dose se poursuivra dans trois cohortes séquentielles, composées de patients recevant VAL-083 à 20, 30 et 40 mg/m2/j x 3 tous les 21 jours.

Cet essai se déroulera en 2 parties. La partie 1 consistera en 1) une période d'induction de 42 jours, au cours de laquelle les patients recevront VAL-083 tout en subissant une radiothérapie à une dose de 2 Gy par fraction administrée une fois par jour cinq jours par semaine (du lundi au vendredi) sur une période de six semaines (pour une dose totale de 60 Gy), suivie de 2) un traitement d'entretien adjuvant avec VAL-083 seul, administré quotidiennement x 3 IV toutes les 3 semaines à la même dose assignée, pour un maximum de 8 cycles d'entretien. La partie 2 comprendra une phase d'expansion, dans laquelle VAL-083 sera étudié dans jusqu'à 20 sujets supplémentaires. La dose de VAL-083 qui sera étudiée dans la partie 2 sera déterminée à partir de la partie 1.

Les patients subiront des évaluations de sécurité comprenant des examens physiques, des signes vitaux, de l'hématologie, de la chimie sérique et de l'analyse d'urine.

Dans les deux parties de l'étude, une étude pharmacocinétique pourra être menée au Cycle 1 de traitement Jour 1, chez des patients consentants. Pour les patients consentant au prélèvement de LCR par ponction lombaire, un échantillon de LCR sera obtenu après la fin de la perfusion de VAL-083 du Cycle 1, Jour 3. Ces patients auront également un échantillon de sang prélevé pour le taux plasmatique de VAL-083 après la fin de la perfusion du médicament.

Les paramètres de réponse seront évalués selon le Response Assessment in NeuroOncology (RANO).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

29

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Chine
      • Guangzhou, Chine, 510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. GBM supratentoriel nouvellement diagnostiqué histologiquement prouvé
  2. Des échantillons de tissu tumoral provenant de la chirurgie GBM ou de la biopsie ouverte doivent être disponibles pour l'analyse du statut du promoteur du gène MGMT et l'examen central de la pathologie.
  3. Statut documenté du promoteur du gène MGMT non méthylé
  4. Hommes ou femmes ≥ 18 ans < 70 ans.
  5. Intervalle ≥ 2 semaines mais ≤ 7 semaines après la chirurgie ou la biopsie avant la première administration du traitement à l'étude.
  6. L'IRM crânienne doit avoir été réalisée dans les 21 jours suivant l'entrée dans l'étude et l'IRM doit être utilisée pendant toute la durée du protocole de traitement pour la mesure de la tumeur. Si l'intervention chirurgicale était une résection, une IRM crânienne réalisée dans les 72 heures suivant la résection est préférable
  7. Dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant ≥ 5 jours avant la randomisation.
  8. Score de performance de Karnofsky ≥ 70 %
  9. Les patients doivent commencer le traitement par chimiothérapie VAL-083 au plus tôt 2 semaines et au plus tard 4 semaines après la chirurgie diagnostique.
  10. PNA ≥1 500/µl
  11. Numération plaquettaire ≥ 100 000/µl
  12. Hémoglobine ≥ 10 g/dl
  13. AST, ALT < 2,5 fois LSN
  14. Bilirubine < 2,5 LSN
  15. Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (mesurée ou calculée par la formule de Cockcroft-Gault) (Cockcroft, 1976) lors du dépistage

Critère d'exclusion:

  1. Chimiothérapie antérieure au cours des 5 dernières années.
  2. Radiothérapie préalable de la tête.
  3. Recevoir des agents expérimentaux simultanés ou a reçu un agent expérimental au cours des 30 derniers jours précédant la première dose de VAL-083.
  4. Traitement anti-angiogénique systémique antérieur.
  5. Mise en place du wafer Gliadel® au bloc opératoire.
  6. Chirurgie planifiée pour d'autres maladies (par ex. extraction dentaire).
  7. Antécédents d'ulcère peptique récent (ulcère gastrique, ulcère duodénal ou ulcère œsophagien prouvé par endoscopie) dans les 6 mois suivant l'inscription.
  8. Antécédents de malignité. Les sujets atteints d'un carcinome cervical in situ ou d'un carcinome basocellulaire de la peau traités curativement, ou les sujets qui n'ont pas d'autres tumeurs malignes depuis ≥ 5 ans sont éligibles pour cette étude.
  9. Antécédents de trouble de la coagulation associé à des saignements ou à des événements thrombotiques récurrents.
  10. Insuffisance myocardique cliniquement manifeste (New York Heart Association [NYHA] III, IV) ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ; ou une hypertension artérielle non contrôlée.
  11. Incapacité à subir Gd-MRI.
  12. Maladie concomitante, y compris une infection grave, qui peut compromettre la capacité du sujet à recevoir les procédures décrites dans ce protocole avec une sécurité raisonnable.
  13. Le sujet est enceinte (test sérique bêta de gonadotrophine chorionique humaine [b-HCG] positif lors du dépistage) ou allaite actuellement, prévoit de devenir enceinte / imprégner son partenaire pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la participation à l'étude, ou le sujet n'accepte pas suivre des méthodes de contraception acceptables, telles que la contraception hormonale, le pessar intra-utérin, les préservatifs ou la stérilisation, pour éviter la conception pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
  14. Dépendance actuelle à l'alcool ou toxicomanie.
  15. Hypersensibilité connue au traitement à l'étude.
  16. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
  17. Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.
  18. Signes et symptômes évoquant une encéphalopathie spongiforme transmissible, ou membres de la famille qui en souffrent.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: VAL-083 (Dianhydrogalactitol)
VAL-083 administré par perfusion intraveineuse avec une dose initiale de 20 mg/m2 IV. Doses croissantes à administrer dans des cohortes de doses séquentielles.
Médicament: VAL-083 (Dianhydrogalactitol)
VAL-083 administré par perfusion intraveineuse avec une dose initiale de 20 mg/m2 IV. Doses croissantes à administrer dans des cohortes de doses séquentielles.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de l'efficacité de la réponse tumorale chez les patients, telle que mesurée par imagerie par résonance magnétique
Délai: Tous les 42 jours pendant la radiothérapie, puis tous les 63 jours pendant la durée de l'étude, de la randomisation du patient jusqu'à l'arrêt de l'étude jusqu'à 10 mois
Évaluation de la réponse tumorale par IRM, tant que le patient continue de démontrer une réponse ou une maladie stable et tolère le traitement.
Tous les 42 jours pendant la radiothérapie, puis tous les 63 jours pendant la durée de l'étude, de la randomisation du patient jusqu'à l'arrêt de l'étude jusqu'à 10 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de l'innocuité du VAL-083 en association avec une radiothérapie standard, déterminée par l'incidence des événements indésirables chez le patient et les modifications des résultats de laboratoire, de l'ECG et des signes vitaux
Délai: Tous les 30 jours, à partir de la randomisation du patient jusqu'à 28 jours après le dernier traitement à l'étude, jusqu'à 10 mois
Confirmer l'innocuité et la tolérabilité du VAL-083 en association avec un régime de radiothérapie standard. L'innocuité sera évaluée à l'aide de résumés des EI, des changements dans les résultats des tests de laboratoire, des ECG et des changements dans les signes vitaux pour tous les patients qui reçoivent n'importe quelle quantité de VAL-083.
Tous les 30 jours, à partir de la randomisation du patient jusqu'à 28 jours après le dernier traitement à l'étude, jusqu'à 10 mois
Cà travers
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Concentration plasmatique pré-dose de VAL-083
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Cmax
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Concentration plasmatique maximale observée de VAL-083
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Tmax
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Temps de Cmax observé pour VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
ASCdernière
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Aire sous la courbe concentration-temps de la pré-dose (temps 0) au moment de la dernière concentration quantifiable de VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
ASCinf
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Aire sous la courbe concentration-temps extrapolée à l'infini pour VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
CL/F
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Clairance corporelle orale totale à l'état d'équilibre pour VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Temps de séjour moyen
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
AUMC/AUC pour VAL-083 dans le plasma, où AUMC est l'aire sous la courbe des moments
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Vz
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Volume de distribution pendant la phase terminale de VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Lambdaz
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Constante de vitesse d'élimination terminale déterminée par la sélection d'au moins trois points de données décroissants sur la phase terminale de la courbe concentration-temps pour VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
T½
Délai: Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Demi-vie d'élimination terminale de VAL-083 dans le plasma
Au cycle 1, jour 1 avant la dose, et 15, 30, 60, 120, 240 et 360 minutes après l'administration du médicament à l'étude, puis au cycle 1, jour 2 avant la dose
Profil pharmacocinétique et relation dose-exposition de VAL-083 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
Délai: Une fois après la fin de la perfusion du cycle 1 jour 3
Les niveaux de VAL-083 dans le LCR seront corrélés avec les niveaux de VAL-083 dans le plasma prélevé au Cycle 1 Jour 3.
Une fois après la fin de la perfusion du cycle 1 jour 3

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Kintara Therapeutics, Inc.

Collaborateurs

Sun Yat-sen University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Chen Zhong-ping, M.D., Ph.D., Sun Yat-sen University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 décembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

22 novembre 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

30 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 janvier 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 février 2017

Première publication (Réel)

13 février 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

4 septembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 août 2025

Dernière vérification

1 août 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DLM-14-001

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Le rapport d'étude clinique pour cet essai sera préparé et fourni à la U.S. F.D.A. tel que requis par les exigences réglementaires applicables. L'investigateur de l'essai recevra une copie des données de son patient saisies dans la base de données électronique de cet essai.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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