進行性多発性骨髄腫における単剤療法および併用療法としてのブロモドメインおよび末端外タンパク質（BET）阻害剤RO6870810の研究
2020年2月6日 更新者：Hoffmann-La Roche
進行性多発性骨髄腫患者への単剤療法および併用療法として投与されるBET阻害剤RO6870810の安全性、薬物動態、および活性を評価するための非盲検多施設共同用量漸増/拡大第Ib相試験
これは、再発性/難治性の多発性骨髄腫の参加者を対象に、RO6870810の単独療法およびダラツムマブとの併用療法としての安全性と忍容性を評価することを目的とした、第Ib相、非盲検、多施設共同、グローバル試験です。
各治療サイクルの長さは 21 日間です。
この研究には 2 つの部分があります。
用量漸増フェーズ (パート I) は、安全性、忍容性、用量制限毒性を評価し、RO6870810 を単独療法として投与する場合、または RO6870810 と併用した場合の最大耐量 (MTR) と最適生物学的用量 (OBD) を確立するために使用されます。ダラツムマブ。
用量拡張フェーズ (パート II) では、RO6870810 の単独療法として、または定義された拡張用量レベルでのダラツムマブとの併用療法としての安全性、忍容性、および活性がさらに特徴付けられます。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
24
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- City of Hope
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Stanford、California、アメリカ、94305-5820
- Stanford Cancer Center
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Florida
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Jacksonville、Florida、アメリカ、32224
- Mayo Clinic
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory Uni - Winship Cancer Center; Hematology/Oncology
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
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New York、New York、アメリカ、10029
- Mount Sinai - PRIME; Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27514
- University of North Carolina at Chapel Hill
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke Clin Rsch Institute
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London、イギリス、W1T 7HA
- University College London Hospitals; Clinical Research Facility
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Oxford、イギリス
- Oxford University Hospitals NHS Trust; Churchill Hospital
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、オーストラリア、2031
- Scientia Clinical Research Limited
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Victoria
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Fitzroy、Victoria、オーストラリア、3065
- St Vincent's Hospital Melbourne
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スケールでのパフォーマンス ステータス </=2
- 平均余命 > 3 か月
- 再発または難治性の多発性骨髄腫。 原発性難治性骨髄腫の参加者は、研究の用量漸増段階でのみ許可されます。
- 以前の治療：プロテアソーム阻害剤および免疫調節剤を含む、少なくとも3つの以前の多発性骨髄腫治療法で治療されている、またはプロテアソーム阻害剤および免疫調節剤に対して二重不応性である。 以前の抗CD38抗体（例：ダラツムマブ、イサキシマブ）治療は、単剤療法を受けている参加者にのみ許容されます。
- 前治療：プロテアソーム阻害剤と免疫調節剤の両方に対して難治性の疾患、および抗CD38モノクローナル薬による治療後の疾患進行（国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）基準で定義）を有する、2種類以上の前治療を受けている。単独療法または併用療法として投与される抗体。 最新の治療計画には抗 CD38 モノクローナル抗体が含まれていたに違いありません。
- 事前の自家移植による治療は許可されます
- IMWG によって定義された症候性多発性骨髄腫の文書化された診断
- 測定可能な疾患は以下の少なくとも 1 つとして定義されます: 血清 M タンパク質 >/= 1 グラム/デシリットル (g/dL)、尿 M タンパク質 >/= 200 ミリグラム/24 時間 (mg/24h)、血清遊離軽鎖(SFLC) アッセイ: SFLC >/= 10 mg/dL (>/= 100 mg/L) および異常な SFLC 比 (< 0.26 または > 1.65) が含まれていました。
- 妊娠の可能性のある女性参加者は、最初の治験薬投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 妊娠の可能性のある女性: 治療期間中および単剤療法としてのRO6870810の最後の投与後少なくとも2か月間、禁欲を続ける(異性間性交を控える)か、失敗率が年間1%未満となる避妊方法を使用することに同意する。 、またはダラツムマブの最後の投与後少なくとも3か月間。
- 男性の場合：禁欲を続けること（異性間性交を控える）または避妊手段を使用することへの同意、および定義に基づく精子提供を控えることへの同意：出産の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーとの場合、男性は治療中は禁欲を続けるかコンドームを使用しなければなりません単剤療法として RO6870810 の最後の投与後少なくとも 4 か月間、またはダラツムマブの最後の投与後少なくとも 3 か月間。
除外基準:
- 形質細胞白血病は、末梢血漿細胞数 > 2000/立方ミリメートル (mm^3) として定義されます。
- 拡大コホートのみ: 原発性難治性多発性骨髄腫は、いかなる治療法でも最小限の反応以上を達成したことがない参加者において反応しない疾患として定義されます。
- -スクリーニング前2年以内の他の悪性腫瘍の病歴。ただし、化学療法を必要としない上皮内乳管癌、適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、低悪性度の限局性前立腺癌（グリーソンスコア</=7）を除く。 ）治療を必要としない、または適切に治療されたステージIの子宮がん
- POEMS症候群（多発性神経障害、器官肥大、内分泌障害、モノクローナルタンパク質および皮膚の変化）
- 治験責任医師および/または治験依頼者の意見において、治験計画の目的を損なう可能性がある現在または以前の疾患または治療
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -試験治療の最初の投与前の7日以内および試験中の、CYP3A4酵素を強力に阻害する薬剤の摂取。
- -治験治療の最初の投与前の14日以内および治験中の、CYP3A4酵素を強力に誘導する薬剤の摂取。
- -研究参加前21日以内に手術。
- -低分子BETファミリー阻害剤による以前の治療、または毎日10mgのプレドニゾンに相当するステロイドの投与を受けている
- 現在他の治験薬の投与を受けている参加者、または治験参加前に30日または5半減期のいずれか長い方以内に治験薬の投与を受けた参加者
- 制御不能ながんの痛み
- -28日以内のアルキル化剤（メルファランなど）を除く、14日以内の抗がん療法（化学療法、標的薬剤、放射線療法、および免疫療法）の以前の治療。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：RO6870810
参加者には、用量漸増段階で漸増用量レベルで RO6870810 の単剤療法が投与され、その後拡張期が行われ、RO6870810 が推奨用量で単剤療法として投与されます。
参加者は、治験責任医師の意見で臨床的利益を経験している限り、またはIMWG反応基準、生検/吸引（該当する場合）、および臨床状態、または同意の撤回。
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RO6870810 は、用量漸増レベル (0.30 ミリグラム/キログラム [mg/kg] ～ 0.65 mg/kg) で皮下 (SC) 投与されます。
サイクル 1 では、RO6870810 を 1 日目に投与し (2 日目は省略)、その後 3 日目から 15 日目まで毎日投与します。
サイクル 2 から開始し、21 日の各サイクルの 1 日目から 14 日目まで毎日投与します。
最初の併用療法コホートでは、RO6870810 が最大耐用量 (MTD) より 1 つ下の用量レベルで投与されます。
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実験的：RO6870810 + ダラツムマブ
参加者には、用量漸増段階でRO6870810を漸増用量レベルで推奨用量のダラツムマブと組み合わせて投与され、その後拡張段階でRO6870810とダラツムマブの両方がそれぞれ推奨用量で投与されます。
参加者は、治験責任医師の意見で臨床的利益を経験している限り、またはIMWG反応基準、生検/吸引の総合評価後に治験責任医師が判断した、許容できない毒性または疾患の進行に起因する症状の悪化が認められるまで、治験薬の投与を継続します。 (該当する場合)、および臨床状態、または同意の撤回。
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RO6870810 は、用量漸増レベル (0.30 ミリグラム/キログラム [mg/kg] ～ 0.65 mg/kg) で皮下 (SC) 投与されます。
サイクル 1 では、RO6870810 を 1 日目に投与し (2 日目は省略)、その後 3 日目から 15 日目まで毎日投与します。
サイクル 2 から開始し、21 日の各サイクルの 1 日目から 14 日目まで毎日投与します。
最初の併用療法コホートでは、RO6870810 が最大耐用量 (MTD) より 1 つ下の用量レベルで投与されます。
ダラツムマブは、最初の 8 週間は毎週、体重 1 キログラムあたり 16 ミリグラム (mg/kg) の用量で静脈内 (IV) 投与され、その後の 16 週間は 2 週間ごと、その後は疾患が進行するまで 4 週間ごとに投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性 (DLT) の数
時間枠：最初の薬剤投与から用量漸増段階の終了まで（最長約1年）
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DLT は、RO6870810 または治験併用治療の初回投与から 21 日間の DLT 評価期間中に発生する RO6870810 およびダラツムマブの既知および予想される毒性として定義され、治験責任医師によって治験治療に関連するとみなされます。
DLT は用語ごとに特定の重症度レベルで定義されており、以下の有害事象共通用語基準 (CTCAE) の用語が含まれますが、これらに限定されません: 好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板減少症、貧血、注射部位反応。
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最初の薬剤投与から用量漸増段階の終了まで（最長約1年）
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客観的応答率 (ORR)
時間枠：ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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ORRは、IMWGを使用して評価され、確認された最良の全体的奏効が完全奏効（CR、厳密な完全奏効[sCR]を含む）または部分奏効（PR、非常に良好な部分奏効[VGPR]を含む）であると確認された参加者の割合として定義されます。基準。
CR: 血清および尿に対する陰性免疫固定、および軟組織形質細胞腫の消失、および骨髄穿刺液中の形質細胞 <5%。
sCR: CR に正常な遊離軽鎖 (FLC) 比を加えたもの、および免疫組織化学または免疫蛍光による骨髄内のクローン細胞の欠如。
PR: 血清 M タンパク質の 50% 以上の減少と 24 時間の尿中 M タンパク質の 90% 以上の減少、または 24 時間あたり 200 mg 未満の減少。
VGPR: 血清および尿の M タンパク質は免疫固定では検出可能ですが、電気泳動では検出できません。または血清 M タンパク質の 90% 以上の減少と尿中 M タンパク質レベル <100 mg/24 時間。
ORR= CR + sCR + PR + VGPR
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ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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PFSは、最初の研究治療から最初に疾患進行が起こるまで（IMWG基準による）または死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
疾患の進行は、以下のいずれか 1 つ以上の最低反応値から 25% 以上の増加として定義されます: 血清 M 成分、尿 M 成分、測定可能な血清および尿 M タンパク質レベルのない参加者: 差関与するFLCレベルと関与しないFLCレベルの間（絶対増加量は>10mg/dLでなければならない）、骨髄形質細胞の割合（絶対レベル>/=10%）、新たな骨病変または軟部組織の形質細胞腫の明らかな発生、またはサイズの明らかな増加既存の骨病変または軟組織形質細胞腫の発生、形質細胞増殖障害のみに起因すると考えられる高カルシウム血症（補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL または 2.65 mmol/L）の発症。
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ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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反応期間 (DoR)
時間枠：ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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DoR は、文書化された客観的反応 (sCR、CR、VGPR、または PR) の最初の発生から、IMWG 基準による最初の疾患進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の時点までの時間として定義されます。
疾患の進行は、以下のいずれか 1 つ以上の最低反応値から 25% 以上の増加として定義されます: 血清 M 成分、尿 M 成分、測定可能な血清および尿 M タンパク質レベルのない参加者: 差関与するFLCレベルと関与しないFLCレベルの間（絶対増加量は>10mg/dLでなければならない）、骨髄形質細胞の割合（絶対レベル>/=10%）、新たな骨病変または軟部組織の形質細胞腫の明らかな発生、またはサイズの明らかな増加既存の骨病変または軟組織形質細胞腫の発生、形質細胞増殖障害のみに起因すると考えられる高カルシウム血症（補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL または 2.65 mmol/L）の発症。
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ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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全生存期間 (OS)
時間枠：ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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OS は、研究登録から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。
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ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象のある参加者の割合
時間枠：ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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有害事象とは、医薬品を投与された参加者における望ましくない医療上の出来事であり、必ずしも治療との因果関係がある必要はありません。
したがって、有害事象は、医薬品に関連しているとみなされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない兆候 (検査所見の異常などを含む)、症状、または疾患である可能性があります。
研究中に悪化する既存の症状も有害事象とみなされます。
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ベースラインから研究終了まで（最長約2年半）
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RO6870810 の最大観察血漿濃度 (Cmax)
時間枠：サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間 (h)、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最大約 2.5 年)
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RO6870810 の最大観察濃度は、血液サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定されます。
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サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間 (h)、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最大約 2.5 年)
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RO6870810 の最大観察血漿濃度 (tmax) に達するまでの時間
時間枠：サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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血液サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定される、用量投与からRO6870810の観察された最大血清濃度までの時間。
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サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810 の見かけの血漿クリアランス (CL/F)
時間枠：サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810 の見かけのクリアランス (CL/F)。CL はクリアランス、F はバイオアベイラビリティ (変化せずに体循環に到達する血管外投与された薬物の相対量) です。
血液サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定されます。
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サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810の見かけの分布量（V/F）
時間枠：サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810 の見かけの分布容積 (V/F)。ここで、V は分布容積、F はバイオアベイラビリティ (変化せずに体循環に到達する血管外投与された薬物の相対量) です。
血液サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定されます。
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サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810 の血漿濃度時間曲線 (AUC) 下の面積
時間枠：サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810 の AUC は、血液サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定される、用量投与時からサンプリング時までの吸収の程度を表します。
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サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810の半減期(t1/2)
時間枠：サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810 の半減期は、血液サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定される、薬物濃度が半分に減少するまでの経過時間です。
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サイクル 1、1 日目および 15 日目: 投与前、0.25 時間、0.5 時間、1 時間、2 時間、4 時間、6 時間、8 時間、10 時間、24 時間、48 時間。サイクル 1、8 日目投与前。その後のすべてのサイクルは、1 日目の投与前および治療終了時 (EOT - 最長約 2.5 年)
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RO6870810の腎クリアランス（CLr）
時間枠：サイクル 1、1 日目: 投与前、0 ～ 1 時間、1 ～ 4 時間、4 ～ 8 時間。サイクル 1、15 日目: 投与前、0 時間、2 時間、6 時間
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尿サンプル中の薬物濃度を経時的に測定することによって決定される、腎臓を通過するRO6870810のクリアランス。
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サイクル 1、1 日目: 投与前、0 ～ 1 時間、1 ～ 4 時間、4 ～ 8 時間。サイクル 1、15 日目: 投与前、0 時間、2 時間、6 時間
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M タンパク質レベル
時間枠：ベースライン時、研究終了時（最長約2年半）
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治療前後の M タンパク質レベルは、生物学的反応の尺度として監視されます。
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ベースライン時、研究終了時（最長約2年半）
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2017年6月26日
一次修了 (実際)
2019年8月1日
研究の完了 (実際)
2019年8月1日
試験登録日
最初に提出
2017年2月27日
QC基準を満たした最初の提出物
2017年2月27日
最初の投稿 (実際)
2017年3月1日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年2月7日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年2月6日
最終確認日
2020年2月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。