Bromodomain 和 Extra-Terminal Protein (BET) 抑制剂 RO6870810 作为晚期多发性骨髓瘤的单一和联合疗法的研究
2020年2月6日 更新者：Hoffmann-La Roche
开放标签、多中心、剂量递增/扩展 Ib 期研究，以评估 BET 抑制剂 RO6870810 的安全性、药代动力学和活性，作为晚期多发性骨髓瘤患者的单一疗法和联合疗法
这是一项 Ib 期、开放标签、多中心、全球研究，旨在评估 RO6870810 作为单一疗法以及与 daratumumab 联合用于复发/难治性多发性骨髓瘤参与者的安全性和耐受性。
每个治疗周期的长度为 21 天。
这项研究有两个部分。
剂量递增阶段（第一部分）将用于评估安全性和耐受性和剂量限制毒性，并确定 RO6870810 作为单一疗法或与达雷木单抗。
剂量扩展阶段（第二部分）将进一步表征 RO6870810 作为单一疗法或与 daratumumab 在规定的扩展剂量水平下联合使用的安全性、耐受性和活性。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
24
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、澳大利亚、2031
- Scientia Clinical Research Limited
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Victoria
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Fitzroy、Victoria、澳大利亚、3065
- St Vincent's Hospital Melbourne
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope
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Stanford、California、美国、94305-5820
- Stanford Cancer Center
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32224
- Mayo Clinic
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory Uni - Winship Cancer Center; Hematology/Oncology
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
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New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai - PRIME; Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
- University of North Carolina at Chapel Hill
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke Clin Rsch Institute
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London、英国、W1T 7HA
- University College London Hospitals; Clinical Research Facility
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Oxford、英国
- Oxford University Hospitals NHS Trust; Churchill Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表的表现状态 </=2
- 预期寿命 > 3 个月
- 复发或难治性多发性骨髓瘤。 患有原发性难治性骨髓瘤的参与者仅允许进入研究的剂量递增阶段。
- 既往治疗：接受过至少三种多发性骨髓瘤治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药。 先前的抗 CD38 抗体（例如，daratumumab、isatuximab）治疗仅适用于接受单一疗法的参与者。
- 既往治疗：接受过两线或更多线的既往治疗，疾病对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂均无效，并且在用抗 CD38 单克隆抗体治疗后疾病进展（根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准定义）抗体作为单一疗法或联合疗法给予。 最近的治疗方案必须包含抗 CD38 单克隆抗体。
- 允许使用先前的自体移植进行治疗
- 根据 IMWG 的定义，有症状的多发性骨髓瘤的记录诊断
- 可测量疾病定义为以下至少一项：血清 M 蛋白 >/=1 克/分升 (g/dL)，尿液 M 蛋白 >/= 200 毫克/24 小时 (mg/24h)，血清游离轻链(SFLC) 测定：涉及 SFLC >/= 10 mg/dL（>/= 100 mg/L）和异常 SFLC 比率（<0.26 或 >1.65）。
- 有生育能力的女性参与者必须在首次研究药物给药前 7 天内的血清妊娠试验呈阴性。
- 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间保持节制（避免异性性交）或使用导致失败率 < 1% 的避孕方法，并且在最后一次服用 RO6870810 作为单一疗法后至少 2 个月，或达雷妥尤单抗最后一剂后至少 3 个月。
- 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施并同意不捐献精子，定义如下：对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间保持禁欲或使用避孕套RO6870810 作为单一疗法的最后一剂后至少 4 个月，或最后一剂 daratumumab 后至少 3 个月。
排除标准：
- 浆细胞白血病定义为外周浆细胞计数 > 2000/立方毫米 (mm^3)
- 仅适用于扩展队列：原发性难治性多发性骨髓瘤定义为对任何治疗从未取得最低反应或更好反应的参与者无反应的疾病
- 筛查前 2 年内有其他恶性肿瘤病史，但不需要化疗的导管原位癌、经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、低级别、局限性前列腺癌除外（格里森评分 </= 7 ) 不需要治疗或适当治疗的 I 期子宫癌
- POEMS 综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变）
- 研究者和/或申办者认为可能损害方案目标的当前或既往疾病或治疗
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 在研究治疗首次给药前 7 天内和研究期间服用强烈抑制 CYP3A4 酶的药物。
- 在研究治疗的首次给药前 14 天内和研究期间服用强烈诱导 CYP3A4 酶的药物。
- 进入研究前 21 天内进行过手术。
- 先前使用小分子 BET 家族抑制剂治疗或接受类固醇 > 相当于每天 10 毫克泼尼松
- 目前正在接受任何其他研究药物或在进入研究前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过研究药物的参与者
- 不受控制的癌症疼痛
- 14 天内接受过既往抗癌治疗（化疗、靶向药物、放疗和免疫治疗），但 28 天内接受过烷化剂（例如美法仑）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：RO6870810
在剂量递增阶段，参与者将接受递增剂量水平的 RO6870810 单一疗法，然后是扩展阶段，在此期间，RO6870810 将作为推荐剂量的单一疗法给药。
参与者将继续接受研究药物，只要他们在研究者的意见中体验到临床益处，或者直到不可接受的毒性或归因于疾病进展的症状恶化，由研究者在综合评估 IMWG 反应标准后确定，活检/抽吸（如果适用）和临床状态，或撤回同意。
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RO6870810 将以递增剂量水平（从 0.30 毫克/千克 [mg/kg] 到 0.65 mg/kg）皮下（SC）给药。
在第 1 周期中，RO6870810 将在第 1 天给药（第 2 天省略），然后从第 3 天到第 15 天每天给药。
从第 2 周期开始，将在每个 21 天周期的第 1 天到第 14 天每天给药。
在第一个联合治疗队列中，RO6870810 将以低于最大耐受剂量 (MTD) 的一个剂量水平给药。
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实验性的：RO6870810 + 达雷木单抗
在剂量递增阶段，参与者将以递增剂量水平与 daratumumab 联合使用推荐剂量的 RO6870810，然后是扩展阶段，在此期间，RO6870810 和 daratumumab 将分别以其推荐剂量给药。
参与者将继续接受研究药物，只要他们在研究者的意见中体验到临床益处，或者直到不可接受的毒性或归因于疾病进展的症状恶化，由研究者在综合评估 IMWG 反应标准、活检/抽吸后确定（如果适用）和临床状态，或撤回同意。
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RO6870810 将以递增剂量水平（从 0.30 毫克/千克 [mg/kg] 到 0.65 mg/kg）皮下（SC）给药。
在第 1 周期中，RO6870810 将在第 1 天给药（第 2 天省略），然后从第 3 天到第 15 天每天给药。
从第 2 周期开始，将在每个 21 天周期的第 1 天到第 14 天每天给药。
在第一个联合治疗队列中，RO6870810 将以低于最大耐受剂量 (MTD) 的一个剂量水平给药。
Daratumumab 将在前 8 周每周以 16 毫克/千克 (mg/kg) 体重的剂量静脉内 (IV) 给药，接下来的 16 周每两周一次，此后每四个星期一次，直至疾病进展。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性 (DLT) 的数量
大体时间：从首次给药到剂量递增阶段结束（最多约 1 年）
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DLT 被定义为 RO6870810 和 daratumumab 的已知和预期的毒性，发生在从首次施用 RO6870810 或研究联合治疗开始的 21 天 DLT 评估窗口期间，并且被研究者认为与研究治疗相关。
DLT 定义为每个术语的特定严重程度，包括但不限于以下不良事件通用术语标准 (CTCAE) 术语：中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和注射部位反应。
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从首次给药到剂量递增阶段结束（最多约 1 年）
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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ORR 定义为确认最佳总体反应为完全反应（CR，包括严格完全反应 [sCR]）或部分反应（PR，包括非常好的部分反应 [VGPR]）的参与者百分比，使用 IMWG 进行评估标准。
CR：血清和尿液免疫固定阴性，任何软组织浆细胞瘤消失，骨髓抽吸物中浆细胞<5%。
sCR：CR 加上正常的游离轻链 (FLC) 比率，并且通过免疫组织化学或免疫荧光检测骨髓中无克隆细胞。
PR：血清 M 蛋白降低 >/=50% 加上 24 小时尿 M 蛋白降低 >/=90% 或 <200 mg/24h。
VGPR：免疫固定可检测到血清和尿液 M 蛋白，但不能通过电泳检测；或 >/=90% 的血清 M 蛋白减少加上尿液 M 蛋白水平 <100 mg/24h。
ORR= CR + sCR + PR + VGPR
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从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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PFS 定义为从首次研究治疗到首次出现疾病进展（根据 IMWG 标准）或死亡（以先发生者为准）的时间。
疾病进展定义为以下任何一项或多项从最低反应值增加 >/= 25%：血清 M 成分、尿液 M 成分，在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的参与者中：差异受累和未受累的 FLC 水平之间（绝对增加必须 >10 mg/dL），骨髓浆细胞百分比（绝对水平 >/= 10%），新骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或大小的明确增加现有的骨病变或软组织浆细胞瘤，发展为高钙血症（校正血清钙 > 11.5 mg/dL 或 2.65 mmol/L），可完全归因于浆细胞增殖性疾病。
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从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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DoR 定义为从第一次出现记录的客观反应（sCR、CR、VGPR 或 PR）到根据 IMWG 标准首次出现疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
疾病进展定义为以下任何一项或多项从最低反应值增加 >/= 25%：血清 M 成分、尿液 M 成分，在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的参与者中：差异受累和未受累的 FLC 水平之间（绝对增加必须 >10 mg/dL），骨髓浆细胞百分比（绝对水平 >/= 10%），新骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或大小的明确增加现有的骨病变或软组织浆细胞瘤，发展为高钙血症（校正血清钙 > 11.5 mg/dL 或 2.65 mmol/L），可完全归因于浆细胞增殖性疾病。
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从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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总生存期（OS）
大体时间：从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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OS 定义为从研究入组到因任何原因死亡的时间。
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从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件的参与者百分比
大体时间：从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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不良事件是指服用药物的参与者发生的任何不良医学事件，不一定与治疗有因果关系。
因此，不良事件可以是任何不利的和意外的体征（例如，包括异常的实验室发现）、症状或与使用药品暂时相关的疾病，无论是否被认为与药品有关。
在研究期间恶化的既往病症也被视为不良事件。
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从基线到研究结束（最长约 2.5 年）
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RO6870810 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时 (h)、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT-长达约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的最大观测浓度是通过随时间测量血样中的药物浓度而确定的。
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第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时 (h)、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT-长达约 2.5 年）给药前
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RO6870810 达到最大观察血浆浓度 (tmax) 的时间
大体时间：第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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从剂量给药到观察到的 RO6870810 最大血清浓度的时间，通过随时间测量血样中的药物浓度来确定。
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第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的表观血浆清除率 (CL/F)
大体时间：第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的表观清除率 (CL/F)，其中 CL 是清除率，F 是生物利用度（到达体循环的血管外给药药物的相对量不变）。
通过测量血液样本中随时间变化的药物浓度来确定。
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第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的表观分布容积 (V/F)
大体时间：第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的表观分布容积 (V/F)，其中 V 是分布容积，F 是生物利用度（到达体循环的血管外给药药物的相对量不变）。
通过测量血液样本中随时间变化的药物浓度来确定。
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第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的 AUC 描述了从给药时间到采样时间的吸收程度，这是通过测量血液样本中药物浓度随时间的变化而确定的。
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第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的半衰期是药物浓度降低一半所经过的时间，通过测量血液样本中的药物浓度随时间确定。
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第 1 周期，第 1 天和第 15 天：给药前、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、24 小时、48 小时；第 1 周期，第 8 天给药前；所有后续周期在第 1 天和治疗结束时（EOT - 最多约 2.5 年）给药前
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RO6870810 的肾脏清除率 (CLr)
大体时间：第 1 周期，第 1 天：给药前，0-1 小时，1-4 小时，4-8 小时；第 1 周期，第 15 天：给药前，0 小时，2 小时，6 小时
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RO6870810 通过肾脏的清除率是通过随时间测量尿样中的药物浓度来确定的。
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第 1 周期，第 1 天：给药前，0-1 小时，1-4 小时，4-8 小时；第 1 周期，第 15 天：给药前，0 小时，2 小时，6 小时
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M 蛋白水平
大体时间：在基线、研究结束时（最多约 2.5 年）
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将监测治疗前和治疗后的 M 蛋白水平作为生物反应的量度。
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在基线、研究结束时（最多约 2.5 年）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年6月26日
初级完成 (实际的)
2019年8月1日
研究完成 (实际的)
2019年8月1日
研究注册日期
首次提交
2017年2月27日
首先提交符合 QC 标准的
2017年2月27日
首次发布 (实际的)
2017年3月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月7日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年2月6日
最后验证
2020年2月1日
更多信息
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