生理学的ホリスティックビューを使用した早期目標指向療法。 ANDROMEDA-SHOCK研究 (ANDROMEDA)

生理学的ホリスティックビューを使用した早期目標指向療法。 ラテンアメリカの多施設共同研究: ANDROMEDA-SHOCK 研究

仮説 敗血症性ショックにおける末梢灌流誘導蘇生法は、乳酸を標的とした蘇生戦略よりも、死亡率の低下、臓器機能障害の減少、人工呼吸器 (MV) の減少、昇圧剤の負荷の減少、および腎代替療法の減少に関連しています。

組織の灌流と酸素化を最適化する全体論的な視点を使用して、研究者は敗血症性ショック患者の死亡率と罹患率を減らすことを目指しています。

A. 背景 敗血症性ショックは、30 ～ 60% の死亡リスクを伴う致死率の高い状態です。 研究者が最近のチリの有病率調査で示したように、現在、集中治療室（ICU）で最も頻繁に死亡する原因です。 循環血液量減少、心筋機能低下、血管麻痺、微小循環異常などのいくつかの病原因子は、重症例では進行性の組織低灌流を誘発する可能性があります。 これに関連して、持続的な高乳酸血症は、伝統的に敗血症性ショック中の進行中の組織低酸素症の特徴と見なされてきたため、乳酸の正常化は、Surviving Sepsis Campaign (SSC) によって蘇生の標的として推奨されています。

持続性高乳酸血症の病態生理学的決定因子

敗血症性ショック中の乳酸生成またはクリアランスの生理学的基礎は、活発な研究の問題でした。 血液量減少による低灌流は、おそらく初期段階における主要な病原性メカニズムです。 一部の患者は、最初の輸液蘇生後に急性循環機能障害を解消し、乳酸を除去しますが、高乳酸血症を伴う持続的な循環機能障害に発展する患者もいます。 低灌流以外の持続性高乳酸血症にはいくつかのメカニズムが関連していますが、最近の文献では、筋肉の好気性解糖の増加、ストレス性高乳酸血症と呼ばれる状態、および肝臓の乳酸クリアランス障害の役割を強調しています。

研究者らは、過去 15 年間に実施された一連の臨床生理学的研究において、高乳酸血症の重要性と潜在的な決定要因を調査してきました。 これらの研究は、持続性高乳酸血症に関与する 3 つの最も関連性の高い病原因子、すなわち顕在的または潜在的な低灌流、高アドレナリン状態、および肝クリアランス障害に対処しています。 この主題の複雑さは、より最近の研究でも強調されており、敗血症性ショック蘇生が成功している間の乳酸の減少は二相性パターンを示し、流れに敏感な変数の正常化と並行して早期に急速に減少することを研究者が示した (下記参照)。その後の回復が遅くなります。 後者は最終的に、アドレナリン亢進状態および/または肝クリアランスの遅延などの非フロー依存メカニズムに関連しています。

最初の蘇生後の持続性高乳酸血症は、上で要約した広範な研究で示唆されているように、解釈が特に困難です。 全身の血流を最適化すると、嫌気性乳酸生成の潜在的な原因である進行中の低灌流が逆転する可能性があります。 この観点から、高乳酸血症に関与する病原因子のいくつかは潜在的に血流に敏感であり、他のものはそうではありません. 2 つのシナリオの違いは、さらなる蘇生に大きな影響を与える可能性があります。 持続的な高乳酸血症が低灌流に関連しないメカニズムによって引き起こされる場合、CO を増加させることを目的とした持続的な努力は、過剰な水分または強心薬の有害な影響につながる可能性があり、その事実は現在文献で十分に実証されています. 患者が完全に蘇生され、結果としてそれ以上の介入を停止したことをいつ考慮するかの決定はマイルストーンであり、多くの最近の研究の結果が体液過負荷および/または肺水腫、腹腔内高血圧の増加、急性腎障害、離乳の遅れ、不整脈、肝内臓または心筋虚血などの問題のような昇圧剤および血管拡張剤の使用。 これらの手段により、過度の蘇生は最終的に罹患率および/または死亡率を増加させる可能性があります。

高乳酸血症は敗血症性ショックにおける有効な蘇生標的ですか?

当然のことながら、乳酸クリアランスまたは正常化は、蘇生のターゲットとして世界中で使用されています。 実際、救命救急における最も野心的で世界的な共同研究である SSC は、敗血症性ショックの蘇生をマクロ血行動態パラメータと乳酸の正常化に集中させることを提案しています。 SSC ガイドラインは多くの国で守られており、推奨される管理バンドルの順守は生存率の向上に関連していると報告されていますが、個々のコンポーネントの役割は明確ではありません. 2 つの時点間の乳酸レベルの変化によって定義され、1 時間あたり 10 ～ 20% の乳酸減少、または早期蘇生中の 6 時間で少なくとも 10% の減少として表される乳酸クリアランスは、生存に関連しており、次のようにテストされています。相反する結果を伴う 2 つの重要な研究の目標。

しかし、適切な蘇生標的としての乳酸の役割については、いくつかの未解決の側面と懸念があります。 まず、蘇生目標として乳酸クリアランスと乳酸正常化を選択することが同等かどうかは明らかではありませんが、さらに重要なことは、この決定が組織の低灌流または低酸素症の同様のタイムリーな解決につながるかどうかです. 第二に、高乳酸血症の非低灌流関連の原因が不明な数の患者で優勢である可能性があるため、これは上記のように少なくとも一部の患者で過剰蘇生につながる可能性があります. 第三に、乳酸の回復のダイナミクスは二相性パターンを示す可能性があり、したがって、液体の課題に対する乳酸のリアルタイムの応答は、低灌流の状況によっては単純ではない可能性があります。 一部の生存者は、進化の24時間後にのみ乳酸を正常化する可能性さえあります. したがって、他の潜在的な蘇生ターゲットを探索することは必須のように見えます。

敗血症性ショックにおける潜在的な代替蘇生ターゲット

最優先事項は、積極的な蘇生下にある敗血症性ショック患者の進行中の低灌流を除外することです。 研究者らは最近、中心静脈酸素飽和度 (ScvO2)、中心静脈 - 動脈 pCO2 勾配 (P(cv-a)CO2)、および毛細血管再充満時間 (CRT)、まだらスコアまたは中心点数によって評価される末梢灌流の同時分析を提案しました。つま先からつま先までの温度差は、高乳酸血症の有無にかかわらず患者の低灌流状況を示唆するのに役立つ場合があります。 理論的な観点から、これらの 3 つの簡単に評価できる灌流関連の変数は、敗血症性ショック患者の潜在的な蘇生標的として、乳酸よりも重要な利点を提供します。 言い換えれば、これらのパラメーターは、時には回復するのに数時間かかる乳酸と比較して、輸液反応患者では数分でクリアされる可能性があります. 研究者らは、最終的に生存した敗血症性ショック患者のコホートにおけるこれらのパラメーターの回復のダイナミクスを分析することにより、これを実証しました。 ScvO2、P(cv-a)CO2、および CRT は、2 時間の輸液蘇生後にほぼ 70% の患者ですでに正常であるのに対し、乳酸の場合はわずか 15% でした。

ただし、これらの灌流関連の流量に敏感なパラメーターのいくつかには、いくつかの欠点もあります。 ScvO2 は複雑な生理学的変数です。 最近まで重症患者の蘇生目標として広く使用されていましたが、いくつかの制限により、その変化を直接的に解釈することはできません。 たとえば、ScvO2 値が正常または超正常であっても、他の場所で強調されているいくつかの理由により、全体的または局所的な組織低酸素症を除外することはできませんが、組織の O2 抽出能力を損なう重度の微小循環障害が含まれます。 Valleeらは、最初の蘇生後にすでに正常なScvO2値を達成していた敗血症性ショック患者の50%で持続的な異常なP(cv-a)CO2値を発見しました。 それにもかかわらず、いくつかの過活動状態では、高い遠心性静脈血流は低灌流組織からの全体的な二酸化炭素 (CO2) 生成を洗い流すのに十分である可能性があり、したがって、P(cv-a)CO2 は組織低酸素症の存在にもかかわらず正常である可能性があります。 これら 2 つの変数のもう 1 つの問題は、中心静脈カテーテル法を評価する必要があることです。このタスクは、リソースが限られている環境や救急部門 (ED) で実行するのが複雑になる可能性があります。 したがって、末梢灌流は、敗血症性ショック患者における最も有望な代替蘇生ターゲットとして表示されます。

敗血症性ショック患者における潜在的な蘇生標的としての末梢灌流

皮膚領域は自己調節フロー制御を欠いているため、交感神経の活性化は、循環機能障害中の皮膚灌流を損ないます。これは、末梢灌流評価によって評価できるプロセスです。 実際、末梢灌流はベッドサイドでさまざまな方法で簡単に評価できるため、どのような状況でも貴重なモニタリング ツールになる可能性があります。 冷たくベトベトした皮膚、まだら、または CRT の存在は、敗血症関連の急性循環機能障害の患者に輸液蘇生を開始するための兆候として頻繁に説明されています。

最も関連性の高いパラメーターである CRT の概念は、この仮定に基づいています。 最初は外傷患者で提案されましたが、全身血行動態との相関関係がないことが判明したいくつかの否定的な研究により、この変数に関するさらなる研究が妨げられました. しかし最近では、リマらは、異常な末梢灌流が高乳酸血症および重症患者の臓器機能不全に関連していることを発見しました。 他の著者は、この発見を確認し、集中治療室 (ICU) のコンテキストにおける異常な末梢灌流の強力な予後的価値を支持する強力な証拠を構築しました。

研究者らは、CRT が敗血症性ショック患者のコホートで正常化された最初のパラメーターであり、これが 24 時間での乳酸の正常化と生存を予測したことを観察しました。 さらに、いくつかの最近の臨床データは、敗血症性ショック蘇生中に末梢灌流を標的にすることで結果が改善される可能性があることを示唆しています。 van Genderenらは、2つの蘇生プロトコルを比較する無作為対照試験を実施しました。 1 つは通常の末梢灌流を対象とし、もう 1 つは 30 人の ICU 患者の標準的な管理を対象としています。 この研究は、末梢灌流を標的とすることは安全であり、水分投与の減少と臓器機能不全に関連していることを実証しました. したがって、迅速な応答時間を持つ CRT のようなパラメーターは、特に ED または限られたリソースの設定で、体液負荷などの強い生理学的影響を伴う治療に対する応答をテストするのに非常に役立ちます。 ED に入院したばかりの 100 人の患者のコホートで実施された非公開の前向き研究で、研究者らは、初期の輸液負荷後に正常な CRT を示した患者の病院死亡率が 10% 未満であったのに対し、異常な患者の 55% に比べて低いことを発見しました。値。

輸液負荷と蘇生はどのように末梢灌流を改善することができますか? マクロ血行動態と末梢灌流の間には複雑な関係があります。 どちらも循環血液量減少の影響を受けており、体液反応患者では並行して改善する傾向があります。 ただし、それらの相対的な変化は十分に相関していません。 輸液および血管作用薬の有益な効果は、CO または灌流圧の上昇、循環血液量減少に対する神経体液性反応の低下、そして最終的には微小循環レベルでの直接的な効果によって説明される可能性があります。 メカニズムが何であれ、末梢灌流パラメーターの正常化は、初期の循環機能障害の逆転に成功したことを示しているようです。

昇圧剤の調整および/またはイノジレーターが、特定の状況下で末梢灌流または微小循環に好ましい効果を誘発する可能性があることを示唆するいくつかのデータがあります。 Jhanjiらは、敗血症性ショックのコホートにおいて、最大0.41 mcg/kg/minのノルエピネフリン(NE)用量で平均動脈圧(MAP)を90mmHgに上昇させると、皮膚組織酸素圧(PtO2)および皮膚微小血管赤血球フラックスが改善されることを実証した忍耐。 同じグループは、大規模な腹部手術後の術後患者の別のコホートで同様の結果を得ましたが、輸液チャレンジと固定用量のイノジレーター (ドペキサミン) による 1 回拍出量の最適化からなる介入を行いました。 Dubinらは、ノルエピネフリン（NE）の用量を最大0.74 mcg/kg/分まで増加させてMAPを85 mmHgに上昇させると、ベースラインで微小循環が最悪の敗血症性ショック患者の舌下微小循環の流れが改善されることを実証しました。 5 mcg/kg/分の固定用量のドブタミンは、敗血症性ショック患者の別のコホートで舌下微小循環の流れを改善しました。 他方、ニトログリセリンによる積極的な血管拡張は、14 mmHg の MAP の平均低下にもかかわらず、ショック患者のグループの末梢灌流パラメーターの明らかな改善を誘発しました。 これらの調査結果と他のデータに基づいて、許容性低血圧は最終的に急性循環不全患者の微小循環駆動圧を改善できることが提案されました。 要約すると、末梢灌流の改善を目的とした薬物療法は個別に調整される可能性がありますが、臨床状況に応じて、昇圧剤およびMAP、イノジレーター、または純粋な血管拡張剤を増減することを意味する可能性があります。

最近では、Bakker らは、早期蘇生を受けた 30 人の敗血症性ショック患者でパイロット研究を行った後、別の重要な情報を追加しました。 この研究では、CRT と皮膚の斑点は内臓の脈動指数、血管緊張の超音波検査による代理と相関していました。 これは、末梢灌流の改善が肝内臓灌流の改善と並行して進行する可能性があることを意味し、最終的にはCRTおよびその他の関連パラメーターの回復に関連する良好な予後を説明します.

末梢灌流を使用して敗血症性ショックの蘇生を標的にすることには、いくつかの潜在的な欠点もあります。 まず、CRT や斑点など、評価に使用されるパラメータの一部には、ある程度の主観性と観察者間の変動性があります。 第二に、浅黒い肌の患者などの一部の設定では評価できません。 第三に、そしてより重要なことに、末梢灌流の改善が深刻な組織または微小循環低灌流の解消、または低酸素症の解消に関連していることを裏付ける証拠のコーパスはまだ不足しています.

ただし、CRT 回復に関連する優れた予後、輸液負荷に対する迅速な応答時間、その評価の単純さ、限られたリソース設定での利用可能性、および生理学的により関連性の高い領域の灌流と並行して変化する可能性があることを示唆する最近のデータ肝内臓領域として、敗血症性ショック患者の蘇生を導くためのその有用性を評価する研究を促進する強力な背景を構成します。

敗血症性ショック蘇生の標的として末梢灌流と乳酸を比較する理由は?

上記の理論的背景を要約すると、正常化または乳酸の急速な減少（> 20％/ 2時間）と比較した末梢灌流の正常化は、輸液蘇生の減少と二次的に正の24時間輸液バランスの低下に関連している可能性があります. 最終的に、体液バランスがあまり良くないことは、器官の機能不全、特に呼吸器（酸素化、機械的人工換気日数）、腎臓（クレアチニンの増加および腎代替療法の減少）、および胃腸（腹腔内圧の増加が少ない）の減少と関連している可能性があります. さらに、末梢灌流を標的とした蘇生は、昇圧剤の負荷とイノジレーターの使用が少ないことにも関連している可能性があり、肝内臓の低灌流、不整脈、心筋虚血などの潜在的な合併症のセットを防ぎます。 最終的には、これまでの理由が組み合わさって死亡率が低下する可能性があります。

仮説 敗血症性ショックにおける末梢灌流誘導蘇生法は、乳酸を標的とした蘇生戦略よりも、死亡率の低下、臓器機能障害の減少、人工呼吸器 (MV) の減少、昇圧剤の負荷の減少、および腎代替療法の減少に関連しています。

独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) の監督下で実施された、マルチセンターの非盲検無作為対照研究を設計します。

主な目的 敗血症性ショックにおける末梢灌流標的蘇生が、乳酸標的蘇生よりも低い 28 日死亡率と関連しているかどうかをテストすること。

主な結果 全原因の 28 日死亡率

副次的アウトカム 人工呼吸器の必要性 腎代替療法 (RRT) の必要性 28 日間で MV、昇圧剤、RRT がなくなった日数 8、24、48、72 時間での順次臓器不全評価 (SOFA) 急性腎障害 (AKI) 腹腔内高血圧症 8、24、48、および 72 時間での体液バランス 全原因病院および 90 日死亡率 集中治療室 (ICU) および入院期間

I. 患者の選択基準

成人患者（18歳以上）は、次の選択基準についてスクリーニングされます。

Sepsis-3 Consensus Conferenceに従ってICU入室時に診断された敗血症性ショック（基本的には、平均動脈圧（MAP）65mmHg以上を維持するためにノルエピネフリン（NE）を必要とする低血圧の敗血症患者、およびその後の血清乳酸レベル> 2mmol/l 1 時間で少なくとも 20/ml kg の初期輸液蘇生。

除外基準

1. 妊娠
2. -敗血症性ショックの診断後、最初の8時間の間に予定されている手術または透析手順
3. 蘇生不可状態
4. 子供 B または C 肝硬変
5. 活発な出血
6. 急性血液悪性腫瘍
7. 重度の付随する急性呼吸窮迫症候群（ARDS）
8. 敗血症性ショックの基準を正式に満たしてから 4 時間以上

Ⅱ．無作為化 募集された患者は、毛細血管再充満時間（CRT）の正常化を目標とする末梢灌流を標的とした蘇生法（グループ A）、または乳酸の正常化または達成を目標とする乳酸を標的とした蘇生法（グループ B）に無作為化されます。 8 時間の調査期間中、1 時間あたり 20% の減少。

ランダム化シーケンスは、コンピュータ プログラムと 1:1 の割り当てを使用して、DSMB の外部統計学者によって生成されます。 ブロックサイズ 8 を使用した無作為化は、参加センターに従って階層化されます。

割り当ての隠蔽は、1 日 24 時間利用可能な Web ベースの中央自動ランダム化システム (RedCap Cloud) によって維持されます。 患者が割り当てられたグループは、情報が電子システムに記録された後にのみ開示されます。 このような措置により、治験責任医師と医療チームは、患者がどの治療グループに割り当てられるかを予測できなくなります。 研究に患者を含めるには、治験責任医師は研究のウェブサイトにアクセスし、簡単な医療記録フォームに記入するだけです。

イベントの割り当てを担当する統計学者と研究者は、グループの割り当てを知らされません。

治療割り当ては、カルテや電子患者データ監視システムに記録されず、ICU 退院後に患者をケアする一般病棟の臨床医は治療割り当てを認識しません。

III.評価 ベースライン人口統計、併存疾患、急性生理学および慢性健康評価 (APACHE) II、敗血症の原因および治療

ICU前の蘇生と体液バランス

バイオマーカー: プロカルシトニン (PCT) または c 反応性タンパク質 (CRP)、およびアドレノメデュリン (MR-ProADM) サンプリング

SOFA + AKI 基準

血行動態: 心拍数 (HR)、収縮期血圧 (SBP)、拡張期血圧 (DBP)、MAP、中心静脈圧 (CVP)、輸液反応性の動的予測因子 (DP) (FR)、腹腔内圧 (IAP)、NEレベル、利尿

灌流: 乳酸、ScvO2、P(cv-a)CO2、ヘモグロビン (Hb)、中心静脈および動脈血ガス、CRT、まだらスコア、灌流指数 (利用可能な場合)

進化 8、24、48、および 72 時間での SOFA および AKI 基準 最大 8 時間までの 1 時間ごとの血行動態 8、24、48 y 72 時間での輸液管理とバランス 目標パラメータが正規化され、8、24、48、および 72 時間での完全な灌流評価 登録血管作用薬およびドブタミン/ミルリノンの使用の記録 MV および RRT の登録 4 時間でのソースコントロールの再分析 レスキュー療法: 大量血液濾過 (HVHF)、バソプレシン、エピネフリン、ステロイド、その他 研究期間中に少なくとも 1 回の心エコー検査 までのフォローアップMV、RRT、および昇圧剤の使用のための 28 日間 退院時にすべての原因による死亡、28 および 90 日間 死因

IV.一般的な管理の原則 敗血症の感染源の特定と治療は、第一選択治療の優先事項として追求されるべきです。 いずれも中心静脈カテーテルと動脈ラインが挿入されており、心不全の既往歴やARDS合併患者には肺動脈カテーテルやPiCCOデバイスの使用が推奨されています。

心エコー検査は、基礎心機能を評価するために入院後できるだけ早く定期的に実施され、必要に応じて下大静脈の伸展性による前負荷状態の評価を支援するために必要に応じて繰り返されます。

NE は昇圧剤として選択され、すべての患者で MAP ≥ 65 mmHg に調整されます。

ヘモグロビン濃度は、動脈 O2 含有量を最適化するために 8 g/dl 以上に維持されます。 機械換気の設定は、現在の推奨に従って調整されます。 エピネフリン、バソプレシン類似体、ステロイド、または大量血液ろ過などのさまざまな血液浄化技術などのレスキュー療法は、難治性敗血症性ショックを発症した患者の関連センターの通常の慣行に従って決定されます。

C.研究プロトコル

蘇生への順次アプローチは、両方のグループで行われます。 時間 0 は、無作為化後、中心静脈カテーテル (CVC) と動脈ラインが配置され、血行動態と採血を含む基礎測定が実行される開始点です。

研究期間は8時間で、この後、集中治療医は通常の診療または部門のプロトコルに従って治療を続けることができます。

I. 試験期間中の試験および手順 毛細血管再充満時間の評価 CRT は、ガラス顕微鏡スライドを使用して右人差し指末節骨の腹側表面に強い圧力を加えることによって測定されます。 皮膚が白くなるまで圧力を上げ、その後 10 秒間維持します。 正常な肌色に戻るまでの時間はクロノメーターで記録され、3 秒を超えると異常と定義されます。

乳酸測定 正常な乳酸値は、2 mmol/l 未満と定義されています。 乳酸は、動脈血清レベル (中央検査室の一般的なガス分析器を使用)、または乳酸スカウト ストリップを使用した毛細血管レベルなど、各センターでより簡単に利用できる手法で評価されます。

体液反応性 (FR) これが最初のステップです。 FR は、構造化されたアプローチで評価されます。 基本的に、動的予測因子 (DP) は、患者の背景状態に応じて評価されます。

不整脈のない鎮静適応人工呼吸患者では、脈圧変動（PPV）または一回拍出量変動（SVV）が第一選択として使用されます。 FR+ ステータスは、値がそれぞれ 13% および 10% 以上で確立されます。 陰性の場合、一回換気量 (VT) を 8 ml/kg (1 分間) まで一時的に増加させた後、PPV および SVV を再評価します。 PPV または SVV でそれぞれ 3.5% および 2.5% を超える増加は、FR+ と見なされます。

不整脈のある患者では、15 秒の休止を伴う終末呼気閉塞検査 (> 脈圧 > 5% が陽性と見なされる)、または下大静脈 (IVC) の伸展性指数を評価する心エコー検査 (> 15% が + と見なされる) が推奨されます。 ）。

自発呼吸患者または MV の下で鎮静剤を使用していない患者では、受動的な脚上げ (PLR) 操作が早期 (FR+ と見なされる 10%) で実行されます。 これが得られず、偽陰性の応答を除外する場合は、PLR の前後に心エコー検査で大動脈速度時間積分 (VTI) を評価し、FR+ として受け入れられた VTI が 15% 増加した場合に操作が繰り返されます。

輸液チャレンジ FR+患者では、蘇生の最初のステップは、A群でCRTが正常化するまで、またはB群でDPが陰性になるまで、30分ごとにクリスタロイド500mlの輸液ボーラス（FB）を投与することです.DPとCVPは前に測定されます両方のグループの各ボーラスの後。

輸液チャレンジ中の安全対策 輸液チャレンジの後に、中心静脈圧 (CVP) と FR が再評価されます。 CVPが上がると

CVP が 5 mmHg 以上に上昇するか、FR が - の場合、輸液は中止され、患者は次のステップに移されます。

昇圧剤試験

以前に高血圧だった患者では、NE 用量を一時的に上昇させることにより、MAP を 80 ～ 85 mmHg の範囲まで上昇させることができます。 CRT と乳酸を再チェックした (CRT を 1 時間、乳酸を 2 時間)。 グループ A で CRT が正常である場合、またはグループ B で乳酸が正常化または 20% を超えて減少した場合、蘇生は中止され、NE 用量は維持されます。 そうでない場合、NE はテスト前の用量に減らされ、プロトコルは次のステップに進みます。

他のすべての患者では、上記と同じ目的と原則で、NE 線量の一時的な減少によって MAP が 60 ～ 65 mmHg の範囲に減少します。

イノジレーターの使用 ドブタミン 5 mcg/kg/分またはミルリノン 0.25 mcg/kg/分を固定用量で開始し、CRT または乳酸を再チェックします (1 時間で CRT、2 時間で乳酸)。 目標が達成されない場合、薬物は中止され、研究期間中はそれ以上の措置は取られませんが、1 時間ごとに FR を再チェックし、患者が再び FR+ を取得した場合は水分負荷を再開します。

レスポンダー（昇圧試験と同じ基準）では、イノジレーターは研究期間に沿って継続されます。

安全対策として、心拍数が 15% を超える場合、または不整脈、虚血、または低血圧が発生した場合は、イノジレーターを中止します。

グループ A. 末梢灌流を対象とした蘇生の管理。

このグループの目標は、指定された順序で次の手順を実行して CRT を正規化することです。

1. FRの評価
2. CRT が正常になるか、患者が輸液に反応しなくなるか、安全対策が満たされるまで、輸液の課題
3. 昇圧試験
4. イノジレーター試験

安全対策として、心拍数 (HR) によって示されるマクロ血行動態が安定している場合にのみ、通常の CRT でも蘇生を停止します。

任意のステップで CRT を正常化した後、CRT は調査期間中に 1 時間ごとに再評価されます。 いずれかの時点で再び異常になった場合、蘇生シーケンスが再開されます。

グループ B. 乳酸標的蘇生の管理。

このグループの目標は、与えられた順序で次のステップに従い、常に 2 時間間隔で乳酸を再評価することにより、乳酸レベルを正常化するか、少なくとも 20%/2 時間の減少率を得ることです。

1. FRの評価
2. 乳酸評価間の 2 時間間隔で FR または安全 CVP 制限に達するまでの流体チャレンジ
3. 昇圧試験
4. イノジレーター

乳酸は、8時間の研究期間中に2時間ごとに評価されます。 乳酸目標を達成した後、再び乳酸が異常になったり、減少率が変わったりした場合

D. サンプルサイズ 循環機能障害で乳酸レベルが上昇した患者の死亡率は 40% を超えることが示されています。 さらに、いくつかの研究では、異常な末梢灌流が 40% を超える死亡率と関連していることが示されています。

治験責任医師は 420 人の患者を登録する必要があります。 これらのサンプルサイズでは、イベント発生までの時間分析を考慮すると、研究は 28 日間の死亡率が 45% から 30% に減少したことを 5% の有意水準で検出する検出力が 90% になります。 研究者は、死亡率が 15% 減少すると、直接的な臨床導入効果があると考えています。 死亡率に対する同様の影響は、初期の蘇生研究で示されています。 さらに、敗血症性ショックおよび正常な末梢灌流を有する患者における輸液管理の制限は、これらの患者の主な死因である臓器不全を減少させることが示されています。

死亡率の小さな減少 (10% など) を目指す場合、このサンプル サイズでは利益を検出する検出力は 57% しかありません。 したがって、研究者は、サンプルの 75% が募集されたときに中間分析でサンプル サイズの再推定を可能にする適応アプローチを使用します。 サンプルサイズの再推定は、中間分析で観察された効果サイズが 10% から

E. 統計分析計画

詳細な統計分析計画は、患者の登録に進む前に準備されます。 この統計分析計画の本質的な特徴を以下に説明します。

すべての分析は、intention-to-treat の原則に基づいて行われます。 治験責任医師は、95% の信頼区間 (CI) のハザード比とカプラン-マイヤー曲線の比較 (使用してログランクテスト)。 二項二次転帰は、相対リスク、95%CI、およびカイ二乗検定によって比較されます。 正規分布による連続アウトカムの結果は、平均差、95%CI、および t 検定によって計算された P 値として表されます。 非対称分布の連続アウトカムは、Wilcoxon 検定によって評価されます。

治験責任医師は、以下のサブグループにおける主要転帰に対する試験液の影響を分析します。

1. -SSCによって設定された乳酸値が4.0mmol / lを超える患者
2. 感染源が確認されていない患者（これにより、研究の翻訳が他の重症患者に増加する可能性があるため）。
3. APACHE II / SOFAスコアが低い患者
4. 最初に測定した乳酸値と試験開始時のベースライン値との乳酸値の差が 10% を超える患者。