Korai célirányos terápia fiziológiai holisztikus szemlélettel. Az ANDROMEDA-SHOCK tanulmány (ANDROMEDA)

Korai célirányos terápia fiziológiai holisztikus szemlélettel. Többközpontú tanulmány Latin-Amerikában: Az ANDROMEDA-SHOCK tanulmány

Hipotézis A perifériás perfúziós irányított újraélesztés szeptikus sokkban alacsonyabb mortalitást, kevesebb szervi diszfunkciót, kevesebb mechanikai lélegeztetést (MV), kevesebb vazopresszor terhelést és kevesebb vesepótló kezelést eredményez, mint a laktát-célzott újraélesztési stratégia.

A szöveti perfúzió és oxigénellátás optimalizálásának holisztikus nézetét alkalmazva a kutatók célja a szeptikus sokkos betegek mortalitása és morbiditása csökkenteni.

A. Háttér A szeptikus sokk rendkívül halálos állapot, amely 30-60%-os halálozási kockázattal jár. Jelenleg ez a leggyakoribb halálok az intenzív osztályon (ICU), amint azt a kutatók egy közelmúltban végzett chilei prevalencia tanulmányban kimutatták. Számos patogén tényező, mint például a hypovolemia, a szívizom depresszió, az vazoplegia és a mikrokeringési rendellenességek súlyos esetekben progresszív szöveti hipoperfúziót válthatnak ki. Ebben az összefüggésben a perzisztáló hiperlaktatémiát hagyományosan a szeptikus sokk során fennálló szöveti hipoxia jellemzőjének tekintik, ezért a túlélő szepszis kampány (SSC) a laktát normalizálását javasolja újraélesztési célként.

A perzisztáló hiperlaktatémia kórélettani meghatározói

A szeptikus sokk során a laktátképződés vagy -kiürülés fiziológiai alapja aktív kutatás tárgya. A korai fázisban valószínűleg a hipovolémia által kiváltott hipoperfúzió a domináns patogén mechanizmus. Egyes betegeknél az akut keringési diszfunkció megszűnik és a laktát a kezdeti folyadék újraélesztése után megszűnik, míg mások hiperlaktatémiával járó, tartós keringési zavarokká fejlődnek. A perzisztáló hiperlaktatéiához a hipoperfúzión kívül számos mechanizmust hoznak összefüggésbe, de a legújabb szakirodalom kiemelte a tartós hiperadrenergia szerepét fokozott izom-aerob glikolízissel, stressz-hiperlaktatéiával, valamint a máj laktát-clearance-ének károsodásával.

A kutatók az elmúlt 15 év során végzett klinikai fiziológiai vizsgálatok sorozatában tárták fel a hiperlaktatémia jelentőségét és lehetséges meghatározóit. Ezek a vizsgálatok a perzisztáló hiperlaktatémiában szerepet játszó három legfontosabb patogén faktorral foglalkoztak: a nyílt vagy okkult hypoperfúzióval, a hiperadrenerg állapottal és a csökkent máj clearance-szel. Ennek a témakörnek a bonyolultságát egy újabb tanulmány is kiemeli, amelyben a kutatók kimutatták, hogy a sikeres szeptikus sokkos újraélesztés során a laktát csökkenése kétfázisú mintát mutat, korai gyors csökkenést, párhuzamosan az áramlásra érzékenyebb változók normalizálódásával (lásd alább), majd ezt követi. ezt követően lassabb felépüléssel. Ez utóbbi végül nem áramlásfüggő mechanizmusokhoz kapcsolódott, mint például a hiperadrenerg állapot és/vagy a késleltetett hepatikus clearance.

A kezdeti újraélesztés utáni tartós hyperlactataemia különösen nehezen értelmezhető, amint azt a fent összefoglalt kiterjedt kutatás is sugallja. A szisztémás véráramlás optimalizálása visszafordíthatja a folyamatban lévő hipoperfúziót, amely az anaerob laktátképződés potenciális forrása. Ebből a szempontból a hiperlaktatémiában szerepet játszó kórokozók némelyike ​​potenciálisan érzékeny az áramlásra, mások pedig nem. A két forgatókönyv közötti különbségtétel erősen befolyásolhatja a további újraélesztést. Ha a perzisztáló hiperlaktaémiát nem hipoperfúzióval összefüggő mechanizmusok okozzák, akkor a CO-szint növelésére irányuló tartós erőfeszítések a túlzott folyadékbevitel vagy az inotrópok káros hatásaihoz vezethetnek, ezt a tényt az irodalom már jól bizonyítja. Mérföldkőnek számít az a döntés, hogy mikor tekintsük a páciens teljes újraélesztését, és ennek következtében hagyjuk abba a további beavatkozásokat, és rendkívül fontosnak tűnik, mivel számos közelmúltbeli tanulmány eredménye megnövelte a folyadéktúlterhelés és/vagy a túlterhelés kockázatának tudatosítását. vazopresszorok és inodilatátorok, például tüdőödéma, fokozott intraabdominális magas vérnyomás, akut vesekárosodás, késleltetett elválasztás, aritmiák, hepatosplanchnikus vagy szívizom ischaemia, többek között. Ezekkel az eszközökkel a túlzott újraélesztés végül növelheti a morbiditást és/vagy a mortalitást.

A hyperlactataemia érvényes újraélesztési cél szeptikus sokkban?

Nem meglepő, hogy a laktát-clearance vagy normalizálás világszerte használatos újraélesztési célpontként. Valójában az SSC, a kritikus ellátás legambiciózusabb és legglobálisabb együttműködése azt javasolta, hogy a szeptikus sokk újraélesztését a makrohemodinamikai paraméterek és a laktát normalizálására összpontosítsák. Számos országban követik az SSC-irányelveket, és a jelentések szerint az ajánlott kezelési csomagok betartása javítja a túlélést, bár az egyes összetevők szerepe nem világos. A laktát-clearance, amelyet a laktátszint két időpont közötti változása határoz meg, és óránkénti 10-20%-os laktátcsökkenésben, vagy a korai újraélesztés során 6 órán belül legalább 10%-os csökkenésben fejeződik ki, a túléléshez kapcsolódik, és a következőképpen tesztelték. két fontos, egymásnak ellentmondó eredménnyel záruló vizsgálat célja.

Számos megoldatlan szempont és aggály van azonban a laktát megfelelő újraélesztési célpont szerepével kapcsolatban. Először is, nem világos, hogy a laktát-clearance és a laktát normalizálás kiválasztása az újraélesztés céljaként egyenértékű-e, de még fontosabb, hogy ez a döntés a szöveti hipoperfúzió vagy hipoxia hasonló időben történő megszűnéséhez vezet-e. Másodszor, mivel a hiperlaktatémia nem hipoperfúzióval összefüggő okai dominálhatnak ismeretlen számú betegben, ez legalább néhány betegnél túlélesztéshez vezethet, amint azt fentebb említettük. Harmadszor, a laktát visszanyerésének dinamikája kétfázisú mintázatot mutathat, ezért a laktát valós idejű válasza a folyadékkal kapcsolatos kihívásokra nem lehet egyértelmű a hipoperfúziós kontextustól függően. Egyes túlélők akár csak 24 órás evolúció után normalizálhatják a laktátot. Ezért más lehetséges újraélesztési célpontok feltárása kötelezőnek tűnik.

Lehetséges alternatív újraélesztési célpontok szeptikus sokkban

Elsődleges prioritás az aktív újraélesztés alatt álló szeptikus szeptikus sokkban szenvedő betegek folyamatos hipoperfúziójának kizárása. A kutatók a közelmúltban javasolták a centrális vénás O2-telítettség (ScvO2), a centrális vénás-artériás pCO2-gradiens (P(cv-a)CO2) és a perifériás perfúzió egyidejű elemzését a kapilláris újratöltési idő (CRT), foltosodási pontszám vagy centrális érték alapján. A lábujjhőmérséklet különbségei hasznosak lehetnek a hipoperfúziós kontextusban hiperlaktatémiás vagy anélküli betegek esetében. Elméleti szempontból ez a három könnyen értékelhető, perfúzióval kapcsolatos változó fontos előnyt jelent a laktáttal szemben, mint potenciális újraélesztési célpontok szeptikus sokkban szenvedő betegeknél: egyértelműen áramlásérzékenyek és sokkal gyorsabb felépülési dinamikát mutatnak a szisztémás véráramlás optimalizálása után. Más szavakkal, ezek a paraméterek percek alatt kitisztulhatnak a folyadékra reagáló betegeknél, összehasonlítva a laktáttal, amelynek helyreállítása néha órákba telik. A kutatók ezt úgy igazolták, hogy elemezték e paraméterek helyreállításának dinamikáját a végül túlélő szeptikus sokkban szenvedő betegek csoportjában. Az ScvO2, P(cv-a)CO2 és a CRT a betegek közel 70%-ában már 2 órás folyadék újraélesztés után is normális volt, míg a laktát esetében csak 15%.

Van azonban néhány hátránya is néhány ilyen perfúzióval kapcsolatos áramlásérzékeny paraméternek. Az ScvO2 egy összetett fiziológiai változó. Egészen a közelmúltig széles körben használták kritikus állapotú betegek újraélesztési céljaként, bár számos korlát akadályozhatja változásainak egyértelmű értelmezését. Például a normál vagy akár a szupranormális ScvO2 értékek nem zárják ki a globális vagy regionális szöveti hipoxiát, több, másutt kiemelt ok miatt, amelyek magukban foglalják a szöveti O2 extrakciós képességét rontó súlyos mikrokeringési zavarokat. Vallee és munkatársai perzisztens abnormális P(cv-a)CO2 értékeket találtak a szeptikus sokkos betegek 50%-ánál, akik a kezdeti újraélesztés után már elérték a normális ScvO2 értékeket. Ennek ellenére egyes hiperdinamikus állapotokban a magas efferens vénás véráramlás elegendő lehet ahhoz, hogy kimossák a globális szén-dioxid (CO2) képződést a hipoperfundált szövetekből, így a P(cv-a)CO2 normális lehet a szöveti hipoxia ellenére is. Egy másik probléma ezzel a két változóval kapcsolatban, hogy szükségszerűen központi vénás katéterezést igényelnek, amely feladat bonyolult lehet korlátozott erőforrásokkal vagy sürgősségi osztályokon (ED). Ezért a perifériás perfúzió tűnik a legígéretesebb alternatív újraélesztési célpontnak szeptikus sokkos betegeknél.

A perifériás perfúzió, mint potenciális újraélesztési cél szeptikus sokkban szenvedő betegeknél

A bőrterületen hiányzik az autoregulációs áramlásszabályozás, ezért a szimpatikus aktiválás rontja a bőr perfúzióját a keringési diszfunkció során, amely folyamat a perifériás perfúzió értékelésével értékelhető. Valójában a perifériás perfúzió sokféleképpen könnyen értékelhető az ágy mellett, ezért értékes monitorozási eszköz lehet bármilyen környezetben. A hideg, nyirkos bőr, a foltosodás vagy a CRT jelenlétét gyakran úgy írják le, mint a szepszissel összefüggő akut keringési zavarban szenvedő betegek folyadék újraélesztésének megkezdését.

A legrelevánsabb paraméter, a CRT koncepciója ezen a feltételezésen alapul. Eredetileg traumás betegeknél javasolták, de néhány negatív tanulmány, amely nem talált összefüggést a szisztémás hemodinamikával, kizárta a változó további kutatását. A közelmúltban azonban Lima és munkatársai azt találták, hogy az abnormális perifériás perfúzió hiperlaktatémiával és szervi diszfunkciókkal társul kritikus állapotú betegeknél. Más szerzők megerősítették ezt a megállapítást, és szilárd bizonyítékhalmazt állítottak fel, amely alátámasztja a rendellenes perifériás perfúzió erős prognosztikai értékét az intenzív osztályon (ICU).

A kutatók megfigyelték, hogy a CRT volt az első olyan paraméter, amelyet a szeptikus sokkban szenvedő betegek csoportjában sikerült normalizálni, és ez előre jelezte a laktát normalizálódását 24 órán belül és a túlélést. Ezenkívül néhány friss klinikai adat arra utal, hogy a perifériás perfúzió megcélzása a szeptikus sokk újraélesztése során javíthatja az eredményt. van Genderen és munkatársai randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek, amelyben két újraélesztési protokollt hasonlítottak össze; az egyik a normál perifériás perfúziót, a másik pedig a standard kezelést célozta meg 30 intenzív osztályos betegnél. A tanulmány kimutatta, hogy a perifériás perfúzió megcélzása biztonságos, és kevesebb folyadékbevitellel és szervi diszfunkciókkal jár. Ezért egy olyan paraméter, mint a gyors reakcióidővel rendelkező CRT, nagyon hasznos lehet az erős fiziológiai hatású kezelésekre, például a folyadékterhelésre adott válasz tesztelésére, különösen az ED-ben vagy korlátozott erőforrások mellett. Egy prospektív, nem publikált vizsgálatban, amelyet 100 betegből álló kohorszban végeztek, amelyet most vettek fel az ED-re, a kutatók azt találták, hogy azok a betegek, akiknél a kezdeti folyadékfeltöltés után normális CRT-t mutattak, a kórházi mortalitás 10%-nál kevesebb volt, szemben a kóros betegségben szenvedő betegek 55%-ával. értékeket.

Hogyan javíthatja a perifériás perfúziót a folyadékfeltöltés és az újraélesztés? Bonyolult kapcsolat van a makrohemodinamika és a perifériás perfúzió között. Mindkettőt érinti a hypovolemia, és párhuzamosan javul a folyadékra reagáló betegeknél. Relatív változásaik azonban nem állnak jól korrelációban. A folyadékok és vazoaktív gyógyszerek jótékony hatásai a CO vagy a perfúziós nyomás növekedésével, a hipovolémiára adott neurohumorális válasz csökkenésével és végül a mikrokeringés szintjén jelentkező közvetlen hatásokkal magyarázhatók. Bármi legyen is a mechanizmus, a perifériás perfúziós paraméterek normalizálása a kezdeti keringési zavar sikeres visszafordítását jelzi.

Vannak olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy a vazopresszor beállítása és/vagy az inodilatátorok bizonyos körülmények között kedvező hatást válthatnak ki a perifériás perfúzióra vagy a mikrocirkulációra. Jhanji és munkatársai kimutatták, hogy az átlagos artériás nyomás (MAP) 90 Hgmm-re emelése noradrenalin (NE) dózissal 0,41 mcg/kg/percig javítja a bőrszövet oxigénnyomását (PtO2) és a bőr mikrovaszkuláris vörösvérsejt-áramlását egy szeptikus sokkban. betegek. Ugyanez a csoport hasonló eredményeket ért el a posztoperatív betegek egy másik csoportjában, nagy hasi műtét után, de olyan beavatkozással, amely a stroke volumen optimalizálását jelentette folyadékproblémákkal és inodilátorral (dopexamin) rögzített dózisban. Dubin és munkatársai kimutatták, hogy a MAP 85 Hgmm-re emelése a noradrenalin (NE) 0,74 mcg/ttkg/perc növekményes dózisával javította a szublingvális mikrokeringést azoknál a szeptikus sokkos betegeknél, akiknél a kiinduláskor a legrosszabb mikrokeringés volt. A fix dózisú, 5 mcg/kg/perc dobutamin javította a szublingvális mikrokeringést a szeptikus sokkos betegek egy másik csoportjában. Másrészt a nitroglicerinnel végzett aktív értágítás egyértelmű javulást indukált a perifériás perfúziós paraméterekben sokkos betegek csoportjában, annak ellenére, hogy a MAP átlagosan 14 Hgmm-rel csökkent. Ezen eredmények és egyéb adatok alapján azt javasolták, hogy a permisszív hipotenzió végül javíthatja a mikrokeringési nyomást az akut keringési elégtelenségben szenvedő betegeknél. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy a perifériás perfúzió javítását célzó farmakológiai terápiák személyre szabottak lehetnek, de a klinikai kontextusnak megfelelően a vazopresszorok és a MAP, az inodilátorok vagy a tiszta értágítók növelését vagy csökkentését jelenthetik.

A közelmúltban Bakker és munkatársai egy másik fontos információt adtak hozzá, miután kísérleti vizsgálatot végeztek 30 szeptikus sokkos betegen, akiket korai újraélesztésnek vetettek alá. Ebben a vizsgálatban a CRT és a bőr foltosodása korrelációt mutatott a zsigeri szervek pulzitási indexével, amely a vaszkuláris tónus ultrahangos helyettesítője. Ez azt jelenti, hogy a perifériás perfúzió javulása párhuzamosan haladhat a hepatosplanchnikus perfúzió javulásával, ami végül megmagyarázza a CRT és más kapcsolódó paraméterek helyreállításával kapcsolatos jó prognózist.

A perifériás perfúzió alkalmazása a szeptikus sokk újraélesztésére számos lehetséges hátránnyal is jár. Először is, bizonyos fokú szubjektivitás és megfigyelők közötti variabilitás tapasztalható az értékeléshez használt néhány paraméterben, mint például a CRT és a foltosodás. Másodszor, bizonyos körülmények között, például sötét bőrű betegeknél nem értékelhető. Harmadszor, és ami még fontosabb, még mindig kevés az a bizonyítékhalmaz, amely alátámasztja, hogy a perifériás perfúzió javulása a mély szövetek vagy a mikrocirkulációs hipoperfúzió, illetve a hipoxia megszűnésével jár.

Mindazonáltal a CRT helyreállításához kapcsolódó kiváló prognózis, a folyadékterhelés gyors reakcióideje, értékelésének egyszerűsége, korlátozott erőforrás-beállításokban való rendelkezésre állása, valamint a friss adatok arra utalnak, hogy a fiziológiailag relevánsabb területek perfúziójával párhuzamosan változhat, mint pl. mint a hepatosplanchnikus régió, erős hátteret jelentenek a szeptikus sokkos betegek újraélesztésének irányításában értékelő tanulmányok elősegítésében.

Miért hasonlítsuk össze a perifériás perfúziót a laktáttal, mint a szeptikus sokk újraélesztésének célpontjaként?

Összegezve a fenti elméleti hátteret, valószínű, hogy a perifériás perfúzió normalizálódása a normalizálódáshoz vagy a laktát gyors csökkenéséhez (>20%/2h) képest kevesebb folyadék újraélesztéssel és másodlagosan kevésbé pozitív 24 órás folyadékegyensúlyokkal járhat. Végül a kevésbé pozitív folyadékegyensúly kevesebb szervi diszfunkcióval járhat együtt, különösen a légzési (oxigénezés, gépi lélegeztetési napok), a vese (kisebb a kreatininszint és a vesepótló terápia) és a gasztrointesztinális (kevésbé emelkedik az intraabdominális nyomás) rendellenességei. Ezen túlmenően, a perifériás perfúziós célzott újraélesztés kisebb vazopresszor-terheléssel és inodilatátor használattal is összefüggésbe hozható, így megelőzhető az egyéb lehetséges szövődmények, mint a hepatosplanchnikus hypoperfúzió, aritmiák vagy szívizom ischaemia. Végül ez a korábbi okok kombinációja miatt kevesebb halálozást eredményezhet.

Hipotézis A perifériás perfúziós irányított újraélesztés szeptikus sokkban alacsonyabb mortalitást, kevesebb szervi diszfunkciót, kevesebb mechanikai lélegeztetést (MV), kevesebb vazopresszor terhelést és kevesebb vesepótló kezelést eredményez, mint a laktát-célzott újraélesztési stratégia.

Tervezés Többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, ellenőrzött vizsgálat, amelyet egy független adatbiztonsági megfigyelő testület (DSMB) felügyelete mellett végeztek.

Fő cél Annak tesztelése, hogy a perifériás perfúziós célzott újraélesztés szeptikus sokk esetén alacsonyabb 28 napos mortalitással jár-e, mint a laktát célzott újraélesztés.

Elsődleges eredmény Minden okozta 28 napos halálozás

Másodlagos kimenetelek Gépi lélegeztetés szükségessége Vesepótló kezelések (RRT) MV-től, vazopresszoroktól és RRT-től mentes napok 28 napon belül Szekvenciális szervi elégtelenség felmérés (SOFA) 8, 24, 48 és 72 órában Akut vesekárosodás (AKI) Intraabdominalis magas vérnyomás Folyadékegyensúly 8, 24, 48 és 72 órában Minden okú kórházi és 90 napos halálozás Intenzív osztály (ICU) és kórházi tartózkodás időtartama

I. Betegfelvételi kritériumok

Felnőtt betegeket (≥18 év) szűrnek a következő felvételi kritériumok szerint:

A szepszis-3 konszenzus konferencia szerint intenzív osztályra történő felvételkor diagnosztizált szeptikus sokk (alapvetően szeptikus, hipotenzióban szenvedő betegek, akiknél noradrenalin (NE) szükséges az átlagos artériás nyomás (MAP) ≥ 65 Hgmm, és a szérum laktátszint > 2 mmol/l után. kezdeti folyadék újraélesztés legalább 20/ml kg-mal egy óra alatt.

Kizárási kritériumok

1. Terhesség
2. Várható műtét vagy dialízis eljárás a szeptikus sokk diagnózisát követő első 8 órában
3. Ne újraéleszteni állapot
4. Gyermek B vagy C májcirrhosis
5. Aktív vérzés
6. Akut hematológiai rosszindulatú daganat
7. Súlyos egyidejű akut légzési distressz szindróma (ARDS)
8. Több mint 4 órával azután, hogy hivatalosan megfelelt a szeptikus sokk kritériumainak

II. Randomizálás A felvett betegeket véletlenszerűen besorolják egy perifériás perfúziós célzott újraélesztésbe (A csoport), amelynek célja a kapilláris újratöltési idő (CRT) normalizálása, vagy egy laktát célzott újraélesztés (B csoport) a laktát normalizálása vagy a > 20%-os csökkenés óránként a 8 órás vizsgálati időszak alatt.

A randomizációs sorozatot a DSMB külső statisztikusa állítja elő számítógépes program segítségével, 1:1 arányban. A nyolcas blokkmérettel történő véletlenszerűsítést a résztvevő központok szerint rétegzik.

Az allokáció eltitkolását a nap 24 órájában elérhető, webalapú központi, automatizált randomizációs rendszer (RedCap Cloud) biztosítja. Az, hogy a beteg melyik csoportba tartozik, csak az információ elektronikus rendszerben történő rögzítése után kerül nyilvánosságra. Ez az intézkedés megakadályozza, hogy a vizsgáló és az orvosi csoport előre jelezze, melyik kezelési csoportba sorolják be a beteget. Ahhoz, hogy egy pácienst bevonhassanak a vizsgálatba, a vizsgálóknak egyszerűen fel kell lépniük a vizsgálat webhelyére, és ki kell tölteniük egy rövid orvosi nyilvántartási űrlapot.

A statisztikusok és az eseménykiosztásért felelős kutató vakok lesznek a csoportkiosztásra.

A kezelési kijelölés nem kerül rögzítésre az orvosi táblázatban vagy az elektronikus betegadat-figyelő rendszerben, és az általános osztályokon lévő klinikusok, akik az intenzív osztályon történő elbocsátás után ápolják a betegeket, nem tudnak a kezelési kiosztásról.

III. Értékelések kiindulási demográfiai adatok, társbetegségek, akut fiziológia és krónikus egészségi állapot értékelése (APACHE) II, szepszis forrása és kezelése

ICU előtti újraélesztés és folyadék egyensúly

Biomarkerek: prokalcitonin (PCT) vagy c-reaktív protein (CRP) és adrenomedullin (MR-ProADM) mintavétel

KANAPÉ + AKI kritériumok

Hemodinamika: pulzusszám (HR), szisztolés vérnyomás (SBP), diasztolés vérnyomás (DBP), MAP, centrális vénás nyomás (CVP), folyadékreszponzivitás dinamikus prediktorai (DP), intraabdominalis nyomás (IAP), NE szint, diurézis

Perfúzió: laktát, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobin (Hb), központi vénás és artériás vérgázok, CRT, foltos pontszám, perfúziós index (ahol elérhető)

Evolution SOFA és AKI kritériumok 8, 24, 48 és 72 óránként Hemodinamika óránként 8 óráig Folyadék beadása és egyensúly 8, 24, 48 és 72 óránként Teljes perfúziós értékelés, amikor a megcélzott paraméter normalizálódott, majd 8, 24, 48 és 72 óránként Regisztráció vazoaktív gyógyszerek és dobutamin/milrinon használat regisztere MV és RRT Forrás kontroll újraelemzés 4 óránál Mentőterápiák: nagy volumenű hemofiltráció (HVHF), vazopresszin, epinefrin, szteroidok stb. 28 nap MV, RRT és vazopresszorok alkalmazása esetén az összes halálozási ok a kórházi kibocsátáskor, 28 és 90 nap Halál oka

IV. Az általános kezelés elvei A szepszis forrásának azonosítását és kezelését az első vonalbeli kezelés prioritásaként kell kezelni. Mindegyikbe centrális vénás katétert és artériás vezetéket helyeznek be, és pulmonalis artériás katéter vagy PiCCO készülék használata javasolt azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, vagy egyidejű ARDS-ben szenvednek.

Az echokardiográfiát a felvétel után a lehető leghamarabb rutinszerűen elvégzik a szív alapfunkciójának értékelése céljából, és szükség szerint meg kell ismételni, hogy segítsék a preload állapot felmérését a vena cava inferior tágulása miatt, ha szükséges.

Az NE lesz a választott vazopresszor, és minden betegnél a MAP ≥ 65 Hgmm-re kell beállítani.

A hemoglobin koncentrációját 8 g/dl vagy magasabb szinten kell tartani az artériás O2-tartalom optimalizálása érdekében. A mechanikus szellőztetés beállításai az aktuális ajánlásoknak megfelelően kerülnek beállításra. A refrakter szeptikus sokkban kifejlődött betegeknél az érintett központok szokásos gyakorlata alapján döntenek a mentőterápiákról, mint az epinefrin, vazopresszin analógok, szteroidok vagy különböző vértisztító technikák, mint például a nagy volumenű hemofiltráció.

C. Vizsgálati protokoll

Az újraélesztés szekvenciális megközelítését mindkét csoportban követik. A 0 időpont az a kiindulási pont, amikor a véletlen besorolást követően központi vénás katéter (CVC) és artériás vezeték van a helyén, és megtörténik az alapmérés, beleértve a hemodinamikai és vérmintavételt is.

A tanulmányi idő 8 óra lesz, ezt követően a kezelő intenzívek a szokásos gyakorlatuk vagy osztályuk protokollja szerint folytathatják a kezelést.

I. Vizsgálatok és eljárások a vizsgálati időszak alatt A kapilláris utántöltési idő értékelése A CRT mérése a jobb mutatóujj disztális falanxának ventrális felületére gyakorolt ​​határozott nyomással történik mikroszkóp tárgylemezzel. A nyomást addig növeljük, amíg a bőr üres lesz, majd 10 másodpercig fenntartjuk. A normál bőrszín visszatérésének idejét egy kronométer regisztrálja, és a 3 másodpercnél hosszabb idő abnormálisnak minősül.

Laktátmérés A normál laktátérték 2 mmol/l-nél kisebb értéket jelent. A laktát mérése az egyes központok számára könnyebben elérhető technikával történik, beleértve az artériás szérumszinteket (a központi laborban szokásos gázanalizátorokkal), vagy a kapilláris szinteket laktát-felderítő csíkokkal.

Folyadékérzékenység (FR) Ez az első lépés. A FR értékelése strukturált megközelítéssel történik. Alapvetően a dinamikus prediktorokat (DP) a páciens háttérstátuszától függően értékelik.

Szedált, adaptált, mechanikusan lélegeztetett betegeknél, akiknek nincs szívritmuszavaruk, a pulzusnyomás-változás (PPV) vagy a stroke volumen variációja (SVV) az első választás. Az FR+ állapot ≥ 13%, illetve 10% értékkel jön létre. Ha negatív, a PPV és az SVV újraértékelésre kerül, miután a légzési térfogatot (VT) átmenetileg 8 ml/kg-ra (egy perc) emelik. A PPV vagy SVV >3,5%-os, illetve 2,5%-os növekedése FR+-nak számít.

Szívritmuszavarban szenvedő betegeknél az előnyben részesített teszt a kilégzés végi elzáródási teszt 15 másodperces szünettel (> a pulzusnyomás > 5% pozitívnak tekinthető), vagy az echokardiográfia, amely az inferior vena cava (IVC) tágulási indexét értékeli (>15% + ).

Spontán lélegző betegeknél vagy MV alatt nem szedált betegeknél passzív lábemelő (PLR) manővert hajtanak végre korai (10% FR+-nak tekinthető). Ha ezt nem kapjuk meg, és a hamis negatív válasz kizárása érdekében a manővert megismétlik az aorta sebesség-idő integráljának (VTI) értékelésével echokardiográfiával a PLR előtt és után, a VTI FR+-ként elfogadott >15%-os növekedésével.

Fluid kihívás FR+ betegeknél az első újraélesztési lépés 500 ml krisztalloid folyadék bólus (FB) beadása 30 percenként, amíg a CRT normalizálódik az A csoportban, vagy a DP negatív lesz a B csoportban. A DP és a CVP mérése és minden bólus után mindkét csoportban.

Biztonsági intézkedések folyadékterhelés esetén A centrális vénás nyomást (CVP) és az FR-t minden folyadékterhelés után újraértékelik. Ha a CVP növekszik

Ha a CVP ≥ 5 Hgmm-rel növekszik, vagy az FR értéke -, a folyadékok fogyasztása leáll, és a beteg a következő lépésre kerül.

Vasopresszor teszt FR-betegeknél, akiknél tartósan kóros CRT vagy még mindig abnormális laktátszint, amely csökkent

Korábban magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a MAP értéke 80-85 Hgmm-re emelkedik az NE dózisok átmeneti emelésével. A CRT és a laktát újraellenőrizve (CRT egy órával és laktát 2 órával). Ha a CRT normális az A csoportban, vagy a laktát normalizálódik vagy 20% felett csökken a B csoportban, az újraélesztést leállítják és az NE dózist fenntartják. Ha nem, az NE a teszt előtti dózisokra csökken, és a protokoll a következő lépésre lép.

Az összes többi betegnél a MAP a 60-65 Hgmm tartományra csökken az NE dózisok átmeneti csökkentésével, a fentiekkel azonos célokkal és elvekkel.

Inodilatátorok 5 mcg/ttkg/perc Dobutamin vagy 0,25 mcg/kg/perc Milrinon fix dózisban történő alkalmazása, és a CRT vagy a laktát újraellenőrzése (CRT 1 óra és laktát 2 óra múlva). Ha a célokat nem érik el, a gyógyszereket leállítják, és nem történik további intézkedés a vizsgálati időszak alatt, kivéve az FR minden órában történő újraellenőrzését és a folyadékpróbák újraindítását, ha a betegek ismét FR+-t kapnak.

A válaszadóknál (ugyanazok a kritériumok, mint a vazopresszor tesztnél) az inodilatátort a vizsgálati időszak alatt folytatják.

Biztonsági intézkedésként az inodilatátorokat le kell állítani, ha a HR 15% fölé emelkedik, vagy szívritmuszavar, ischaemia vagy hipotenzió alakul ki.

A csoport. Perifériás perfúziós célzott újraélesztés kezelése.

Ebben a csoportban a cél a CRT normalizálása a következő lépések követésével a megadott sorrendben:

1. FR értékelése
2. Folyadékterhelés mindaddig, amíg a CRT normális nem lesz, a beteg nem reagál a folyadékra, vagy amíg be nem tartanak egy biztonsági intézkedést
3. Vasopresszor teszt
4. Inodilátor teszt

Biztonsági intézkedésként az újraélesztést normál CRT mellett is csak stabil makrohemodinamika jelenlétében állítják le, amint azt a pulzusszám (HR) mutatja.

A CRT bármely lépésben történő normalizálása után a CRT-t óránként újra kell értékelni a vizsgálati időszak alatt. Ha bármely ponton ismét rendellenessé válik, az újraélesztési folyamat újraindul.

B csoport. A laktát-célzott újraélesztés kezelése.

Ebben a csoportban a laktátszint normalizálása vagy legalább 20%/2h csökkenés elérése a cél, a következő lépéseket a megadott sorrendben követve, mindig 2 órás időközönként újraértékelve a laktátot.

1. FR értékelése
2. Folyadékos kihívások az FR- vagy biztonsági CVP-határ eléréséig a laktátmérések közötti kétórás intervallumokban
3. Vasopresszor teszt
4. Inodilatátorok

A laktátot kétóránként értékelik a 8 órás vizsgálati időszak alatt. Ha a laktátcél elérése után a laktát ismét rendellenes lesz, vagy a csökkenés mértéke megfordul

D. A minta mérete A keringési zavarban megemelkedett laktátszintű betegek mortalitása meghaladja a 40%-ot. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy a kóros perifériás perfúzió 40%-ot meghaladó mortalitáshoz kapcsolódik.

A vizsgálóknak 420 beteget kell bevonniuk. Ezzel a mintamérettel a vizsgálatnak 90%-os ereje lesz a 28 napos mortalitás 45%-ról 30%-ra csökkenésének kimutatására, 5%-os szignifikanciaszinten, figyelembe véve az eseményig tartó idő elemzését. A kutatók a mortalitás 15%-os csökkenését tekintik közvetlen klinikai hatásnak. Hasonló hatásokat mutattak ki a mortalitásra a korai újraélesztési vizsgálatok. Ezenkívül a szeptikus sokkban és a normál perifériás perfúzióban szenvedő betegek folyadékbevitelének korlátozása csökkenti a szervi elégtelenséget, amely ezeknél a betegeknél a vezető halálok.

Ha a mortalitás kisebb (például 10%-os) csökkentését célozzuk meg, ennek a mintanagyságnak csak 57%-os ereje lenne a haszon kimutatására. Ezért a vizsgálók olyan adaptív megközelítést fognak alkalmazni, amely lehetővé teszi a minta méretének újrabecslését az időközi elemzés során, amikor a minta 75%-át felvették. A minta méretének újrabecslését a DSMB végzi el, ha az időközi elemzésben megfigyelt hatásméret 10% és

E. Statisztikai elemzési terv

A betegfelvétel megkezdése előtt részletes statisztikai elemzési tervet készítenek. A statisztikai elemzési terv lényeges jellemzőit az alábbiakban ismertetjük.

Minden elemzés a kezelési szándék elvén fog alapulni. A vizsgálók értékelni fogják a perifériás perfúziós célzott újraélesztés (A csoport) és a laktát célzott újraélesztés (B csoport) összevetve az elsődleges kimenetelre gyakorolt ​​hatását a 95%-os konfidenciaintervallum (CI) és a Kaplan-Meier görbe összehasonlítása révén. log-rank teszt). A bináris másodlagos eredményeket relatív kockázatokkal, 95%-os CI-vel és khi-négyzet tesztekkel hasonlítják össze. A normál eloszlású folytonos eredmények eredményeit átlagkülönbségként, 95%-os CI-ben és a t-próbával számított P-értékben fejezzük ki. Az aszimmetrikus eloszlású, folyamatos eredményeket a Wilcoxon-teszt értékeli.

A vizsgálók a következő alcsoportokban elemzik a vizsgálati folyadékok elsődleges kimenetelre gyakorolt ​​hatását:

1. Betegek, akiknek laktátja > 4,0 mmol/l az SSC szerint
2. Megerősített fertőzésforrással nem rendelkező betegek (mivel ez megnövelheti a vizsgálat áttételét más kritikus állapotú betegekre).
3. Alacsony APACHE II / SOFA pontszámmal rendelkező betegek
4. Azok a betegek, akiknél a laktátszintben több mint 10% eltérés mutatkozott a legelső mért és a vizsgálat megkezdésekor mért alapvonal között.