Frühe zielgerichtete Therapie mit einer physiologischen ganzheitlichen Sichtweise. Die ANDROMEDA-SHOCK-Studie (ANDROMEDA)

Frühe zielgerichtete Therapie mit einer physiologischen ganzheitlichen Sichtweise. Eine multizentrische Studie in Lateinamerika: Die ANDROMEDA-SHOCK-Studie

Hypothese Peripher perfusionsgesteuerte Reanimation bei septischem Schock ist mit geringerer Sterblichkeit, weniger Organdysfunktionen, geringerer mechanischer Beatmung (MV), geringerer Vasopressorlast und weniger Nierenersatztherapien verbunden als eine auf Laktat ausgerichtete Reanimationsstrategie.

Mithilfe einer ganzheitlichen Betrachtungsweise zur Optimierung der Gewebedurchblutung und Sauerstoffversorgung zielen die Forscher darauf ab, Mortalität und Morbidität bei Patienten mit septischem Schock zu verringern.

A. Hintergrund Septischer Schock ist ein hochgradig tödlicher Zustand, der mit einem Sterblichkeitsrisiko von 30 bis 60 % verbunden ist. Es ist derzeit die häufigste Todesursache auf der Intensivstation (ICU), wie die Forscher in einer aktuellen chilenischen Prävalenzstudie gezeigt haben. Mehrere pathogene Faktoren wie Hypovolämie, Myokarddepression, Vasoplegie und Anomalien der Mikrozirkulation können in schweren Fällen eine fortschreitende Hypoperfusion des Gewebes induzieren. In diesem Zusammenhang wurde eine anhaltende Hyperlaktatämie traditionell als Kennzeichen einer anhaltenden Gewebehypoxie während eines septischen Schocks angesehen, und daher wird die Laktatnormalisierung als Wiederbelebungsziel von der Surviving Sepsis Campaign (SSC) empfohlen.

Pathophysiologische Determinanten der persistierenden Hyperlaktatämie

Die physiologische Basis der Laktaterzeugung oder -beseitigung während eines septischen Schocks war Gegenstand aktiver Forschung. Hypovolämie-induzierte Hypoperfusion ist wahrscheinlich der vorherrschende pathogenetische Mechanismus während der frühen Phase. Einige Patienten lösen akute Kreislaufstörungen auf und beseitigen das Laktat nach anfänglicher Flüssigkeitszufuhr, während sich andere zu einer anhaltenden Kreislaufstörung mit Hyperlaktatämie entwickeln. Neben Hypoperfusion wurden mehrere Mechanismen mit anhaltender Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht, aber die neuere Literatur hat die Rolle einer anhaltenden Hyperadrenergie mit erhöhter aerober Glykolyse der Muskeln, einem Zustand, der als Stress-Hyperlaktatämie bezeichnet wird, und auch einer beeinträchtigten hepatischen Laktatclearance hervorgehoben.

Die Forscher haben die Bedeutung und potenziellen Determinanten der Hyperlaktatämie in einer Reihe von klinisch-physiologischen Studien untersucht, die in den letzten 15 Jahren durchgeführt wurden. Diese Studien haben sich mit den drei wichtigsten pathogenen Faktoren befasst, die an persistierender Hyperlaktatämie beteiligt sind: offenkundige oder okkulte Hypoperfusion, hyperadrenerger Zustand und beeinträchtigte hepatische Clearance. Die Komplexität dieses Themas wird auch durch eine neuere Studie hervorgehoben, in der die Forscher zeigten, dass die Laktatabnahme während einer erfolgreichen septischen Schockwiederbelebung ein zweiphasiges Muster aufweist, gefolgt von einer frühen schnellen Abnahme parallel zur Normalisierung flussempfindlicherer Variablen (siehe unten). durch eine langsamere Erholung danach. Letzteres stand schließlich im Zusammenhang mit nicht flussabhängigen Mechanismen wie einem hyperadrenergen Zustand und/oder einer verzögerten hepatischen Clearance.

Anhaltende Hyperlaktatämie nach anfänglicher Wiederbelebung ist besonders schwierig zu interpretieren, wie die oben zusammengefassten umfangreichen Forschungsergebnisse nahelegen. Die Optimierung des systemischen Blutflusses könnte eine anhaltende Hypoperfusion umkehren, eine potenzielle Quelle der anaeroben Laktatbildung. Aus dieser Perspektive sind einige der pathogenen Faktoren, die an Hyperlaktatämie beteiligt sind, möglicherweise flussempfindlich, andere nicht. Die Unterscheidung zwischen den beiden Szenarien könnte die weitere Wiederbelebung stark beeinflussen. Wenn eine anhaltende Hyperlaktatämie durch nicht mit Hypoperfusion zusammenhängende Mechanismen verursacht wird, dann könnten anhaltende Bemühungen zur Erhöhung des CO zu schädlichen Wirkungen übermäßiger Flüssigkeitszufuhr oder Inotropika führen, eine Tatsache, die jetzt in der Literatur gut belegt ist. Die Entscheidung, wann davon auszugehen ist, dass ein Patient vollständig reanimiert wurde, und als Folge weitere Eingriffe einzustellen, ist ein Meilenstein und erscheint als äußerst relevant, da die Ergebnisse einer Reihe neuerer Studien das Bewusstsein für das Risiko einer Flüssigkeitsüberlastung und/oder erhöht haben von Vasopressoren und Inodilatoren wie Lungenödem, erhöhter intraabdomineller Hypertonie, akuter Nierenschädigung, verzögerter Entwöhnung, Arrhythmien, hepatosplanchnischer oder myokardialer Ischämie und anderen Problemen. Auf diese Weise könnte eine übermäßige Reanimation schließlich die Morbidität und/oder Mortalität erhöhen.

Ist Hyperlaktatämie ein gültiges Reanimationsziel bei septischem Schock?

Es überrascht nicht, dass Laktatabbau oder -normalisierung weltweit als Reanimationsziele verwendet werden. Tatsächlich hat SSC, die ehrgeizigste und weltweitste Zusammenarbeit in der Intensivpflege, vorgeschlagen, die Reanimation mit septischem Schock auf die Normalisierung der makrohämodynamischen Parameter und des Laktats zu konzentrieren. SSC-Richtlinien werden in vielen Ländern befolgt, und es wurde berichtet, dass die Einhaltung der empfohlenen Behandlungspakete mit einem verbesserten Überleben verbunden ist, obwohl die Rolle jeder einzelnen Komponente nicht klar ist. Die Laktatclearance, definiert durch eine Veränderung des Laktatspiegels zwischen zwei Zeitpunkten und ausgedrückt als 10-20 %ige stündliche Laktatreduktion oder eine Abnahme von mindestens 10 % in 6 Stunden während einer frühen Wiederbelebung, wurde mit dem Überleben in Verbindung gebracht und getestet als ein Ziel in zwei wichtigen Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen.

Es gibt jedoch mehrere ungelöste Aspekte und Bedenken hinsichtlich der Rolle von Laktat als geeignetes Reanimationsziel. Erstens ist nicht klar, ob die Wahl der Laktatclearance versus Laktatnormalisierung als Reanimationsziel gleichwertig ist, aber noch wichtiger, ob diese Entscheidung zu einer ähnlichen zeitnahen Auflösung der Gewebehypoperfusion oder -hypoxie führt. Zweitens könnte dies, da nicht mit Hypoperfusion zusammenhängende Ursachen der Hyperlaktatämie bei einer unbekannten Anzahl von Patienten vorherrschen, zu einer Überreanimation bei zumindest einigen von ihnen führen, wie oben erwähnt. Drittens könnte die Dynamik der Erholung von Laktat ein zweiphasiges Muster aufweisen und daher könnte die Echtzeitreaktion von Laktat auf Flüssigkeitsbelastungen je nach Hypoperfusionskontext nicht einfach sein. Einige Überlebende könnten das Laktat sogar erst nach 24 Stunden Evolution normalisieren. Daher erscheint es zwingend erforderlich, andere potenzielle Reanimationsziele zu untersuchen.

Mögliche alternative Reanimationsziele bei septischem Schock

Oberste Priorität hat der Ausschluss einer anhaltenden Hypoperfusion bei Patienten mit septischem septischem Schock unter aktiver Reanimation. Die Forscher schlugen vor kurzem vor, dass eine simultane Analyse der zentralvenösen O2-Sättigung (ScvO2), des zentralvenös-arteriellen pCO2-Gradienten (P(cv-a)CO2) und der peripheren Perfusion, beurteilt anhand der kapillaren Wiederauffüllzeit (CRT), des Sprenkel-Scores oder zentral -zu-Fuß-Temperaturunterschiede, könnte hilfreich sein, um einen Hypoperfusionskontext für Patienten mit oder ohne Hyperlaktatämie vorzuschlagen. Aus theoretischer Sicht bieten diese drei leicht bewertbaren Perfusionsvariablen gegenüber Laktat einen wichtigen Vorteil als potenzielle Reanimationsziele bei Patienten mit septischem Schock: Sie sind eindeutig flusssensitiv und zeigen eine viel schnellere Erholungsdynamik nach systemischer Blutflussoptimierung. Mit anderen Worten, diese Parameter könnten sich bei Patienten, die auf Flüssigkeit ansprechen, innerhalb von Minuten auflösen, im Vergleich zu Laktat, das manchmal Stunden braucht, um sich zu erholen. Die Forscher demonstrierten dies, indem sie die Dynamik der Wiederherstellung dieser Parameter in einer Kohorte von letztendlich überlebenden Patienten mit septischem Schock analysierten. ScvO2, P(cv-a)CO2 und CRT waren bei fast 70 % der Patienten nach 2-stündiger Flüssigkeitstherapie bereits normal, im Vergleich zu nur 15 % im Fall von Laktat.

Es gibt jedoch auch einige Nachteile für einige dieser perfusionsbezogenen strömungsempfindlichen Parameter. ScvO2 ist eine komplexe physiologische Variable. Es wurde bis vor kurzem häufig als Reanimationsziel bei kritisch kranken Patienten verwendet, obwohl mehrere Einschränkungen eine direkte Interpretation seiner Änderungen ausschließen können. Zum Beispiel schließen normale oder sogar übernormale ScvO2-Werte eine globale oder regionale Gewebehypoxie aus mehreren Gründen nicht aus, die an anderer Stelle hervorgehoben wurden, aber dazu gehören schwere mikrozirkulatorische Störungen, die die O2-Extraktionsfähigkeit des Gewebes beeinträchtigen. Vallee et al. fanden anhaltend abnormale P(cv-a)CO2-Werte bei 50 % der Patienten mit septischem Schock, die nach der ersten Reanimation bereits normale ScvO2-Werte erreicht hatten. Dennoch könnte in einigen hyperdynamischen Zuständen ein hoher efferenter venöser Blutfluss ausreichen, um die globale Kohlendioxid (CO2)-Erzeugung aus hypoperfundierten Geweben auszuwaschen, und somit könnte P(cv-a)CO2 trotz des Vorhandenseins von Gewebehypoxie normal sein. Ein weiteres Problem für diese beiden Variablen besteht darin, dass sie notwendigerweise eine zentrale Venenkatheterisierung erfordern, eine Aufgabe, die in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen oder Notaufnahmen (ED) möglicherweise komplex durchzuführen ist. Daher erscheint die periphere Perfusion als das vielversprechendste alternative Reanimationsziel bei Patienten mit septischem Schock.

Periphere Perfusion als potenzielles Reanimationsziel bei Patienten mit septischem Schock

Dem Hautgebiet fehlt die autoregulatorische Flusskontrolle, und daher beeinträchtigt die sympathische Aktivierung die Hautdurchblutung während einer Kreislaufstörung, ein Prozess, der durch die Beurteilung der peripheren Durchblutung bewertet werden könnte. In der Tat kann die periphere Perfusion auf viele Arten am Krankenbett auf einfache Weise bewertet werden und könnte daher in jeder Umgebung ein wertvolles Überwachungsinstrument sein. Das Vorhandensein einer kalten, feuchten Haut, Sprenkelung oder CRT werden häufig als Indikationen für die Einleitung einer Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit sepsisbedingter akuter Kreislaufstörung beschrieben.

Das Konzept der CRT, des relevantesten Parameters, basiert auf dieser Annahme. Es wurde ursprünglich bei Traumapatienten vorgeschlagen, aber einige negative Studien, die keine Korrelation mit der systemischen Hämodynamik fanden, schlossen weitere Forschungen zu dieser Variable aus. Kürzlich fanden Lima et al. jedoch heraus, dass eine abnormale periphere Durchblutung mit Hyperlaktatämie und Organdysfunktionen bei kritisch kranken Patienten assoziiert ist. Andere Autoren bestätigten diesen Befund und bauten eine solide Beweislage auf, die den starken prognostischen Wert einer abnormalen peripheren Perfusion im Kontext der Intensivstation (ICU) unterstützt.

Die Forscher beobachteten, dass die CRT der erste Parameter war, der sich in einer Kohorte von Patienten mit septischem Schock normalisierte, und dies eine Laktatnormalisierung nach 24 Stunden und das Überleben vorhersagte. Darüber hinaus deuten einige neuere klinische Daten darauf hin, dass das Zielen der peripheren Perfusion während der Reanimation mit septischem Schock das Ergebnis verbessern könnte. van Genderen et al führten eine randomisierte kontrollierte Studie durch, in der zwei Reanimationsprotokolle verglichen wurden; einer zielte auf die normale periphere Durchblutung und der andere auf das Standardmanagement bei 30 Patienten auf der Intensivstation ab. Die Studie zeigte, dass die gezielte periphere Perfusion sicher ist und mit weniger Flüssigkeitszufuhr und Organfunktionsstörungen einhergeht. Daher könnte ein Parameter wie CRT mit einer schnellen Reaktionszeit sehr nützlich sein, um das Ansprechen auf Behandlungen mit starken physiologischen Auswirkungen wie Flüssigkeitsbelastung zu testen, insbesondere in der Notaufnahme oder in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen. In einer prospektiven, nicht veröffentlichten Studie, die an einer Kohorte von 100 Patienten durchgeführt wurde, die gerade in die Notaufnahme eingeliefert wurden, stellten die Forscher fest, dass Patienten mit einer normalen CRT nach anfänglicher Flüssigkeitsbelastung eine Krankenhaussterblichkeit von weniger als 10 % aufwiesen, verglichen mit 55 % bei Patienten mit anormalen Werte.

Wie können Flüssigkeitszufuhr und Reanimation die periphere Perfusion verbessern? Es besteht eine komplizierte Beziehung zwischen Makrohämodynamik und peripherer Perfusion. Beide sind von Hypovolämie betroffen und tendieren dazu, sich bei Patienten, die auf Flüssigkeit ansprechen, parallel zu verbessern. Ihre relativen Änderungen sind jedoch nicht gut korreliert. Die vorteilhaften Wirkungen von Flüssigkeiten und vasoaktiven Arzneimitteln können durch eine Erhöhung des CO- oder Perfusionsdrucks, eine Abnahme der neurohumoralen Reaktion auf Hypovolämie und schließlich durch direkte Wirkungen auf mikrozirkulatorischer Ebene erklärt werden. Was auch immer der Mechanismus ist, die Normalisierung der peripheren Perfusionsparameter scheint eine erfolgreiche Umkehrung der anfänglichen Kreislaufstörung anzuzeigen.

Es gibt einige Daten, die darauf hindeuten, dass eine Vasopressoranpassung und/oder Inodilatatoren unter bestimmten Umständen günstige Auswirkungen auf die periphere Durchblutung oder Mikrozirkulation haben könnten. Jhanji et al. zeigten, dass die Erhöhung des mittleren arteriellen Drucks (MAP) auf 90 mmHg mit Noradrenalin (NE)-Dosen von bis zu 0,41 mcg/kg/min den Sauerstoffdruck im Hautgewebe (PtO2) und den kutanen mikrovaskulären Fluss roter Blutkörperchen in einer Kohorte mit septischem Schock verbesserte Patienten. Dieselbe Gruppe erzielte ähnliche Ergebnisse in einer anderen Kohorte von postoperativen Patienten nach einer größeren Bauchoperation, jedoch mit einer Intervention, die aus einer Optimierung des Schlagvolumens mit Flüssigkeitsprovokationen und einem Inodilatator (Dopexamin) in fester Dosis bestand. Dubin et al. zeigten, dass eine Erhöhung des MAP auf 85 mmHg mit inkrementellen Dosen von Norepinephrin (NE) bis zu 0,74 mcg/kg/min den sublingualen Mikrozirkulationsfluss bei Patienten mit septischem Schock mit der schlechtesten Mikrozirkulation zu Studienbeginn verbesserte. Dobutamin in festen Dosen von 5 mcg/kg/min verbesserte den sublingualen Mikrozirkulationsfluss in einer anderen Kohorte von Patienten mit septischem Schock. Andererseits bewirkte die aktive Vasodilatation mit Nitroglyzerin bei einer Gruppe von Schockpatienten eine deutliche Verbesserung der peripheren Perfusionsparameter, trotz eines mittleren Abfalls des MAP von 14 mmHg. Basierend auf diesen Ergebnissen und anderen Daten wurde vorgeschlagen, dass eine permisive Hypotonie schließlich den mikrozirkulatorischen Antriebsdruck bei Patienten mit akutem Kreislaufversagen verbessern könnte. Zusammenfassend scheint es, dass pharmakologische Therapien zur Verbesserung der peripheren Durchblutung individuell angepasst werden können, aber je nach klinischem Kontext eine Erhöhung oder Senkung von Vasopressoren und MAP, Inodilatatoren oder reine Vasodilatatoren beinhalten können.

Kürzlich fügten Bakker et al. eine weitere wichtige Information hinzu, nachdem sie eine Pilotstudie an 30 Patienten mit septischem Schock durchgeführt hatten, die einer frühen Wiederbelebung unterzogen wurden. In dieser Studie wurden CRT und Hautfleckigkeit mit dem Pulsatilitätsindex, einem sonographischen Surrogat des Gefäßtonus, viszeraler Organe korreliert. Dies bedeutet, dass sich die Verbesserung der peripheren Perfusion parallel zur Verbesserung der hepatosplanchnischen Perfusion bewegen könnte, was letztendlich die gute Prognose erklärt, die mit der Wiederherstellung der CRT und anderer verwandter Parameter verbunden ist.

Die Verwendung der peripheren Perfusion zur gezielten Wiederbelebung bei septischem Schock hat auch mehrere potenzielle Nachteile. Erstens gibt es ein gewisses Maß an Subjektivität und Variabilität zwischen den Beobachtern bei einigen der Parameter, die zur Bewertung verwendet werden, wie CRT und Sprenkelung. Zweitens kann es in einigen Umgebungen, wie z. B. bei Patienten mit dunkler Hautfarbe, nicht bewertet werden. Drittens, und noch wichtiger, ist die Beweislage, die dafür spricht, dass die Verbesserung der peripheren Durchblutung mit der Auflösung einer tiefgreifenden Gewebe- oder mikrozirkulatorischen Hypoperfusion oder Hypoxie einhergeht, immer noch spärlich.

Die ausgezeichnete Prognose im Zusammenhang mit der CRT-Erholung, die schnelle Reaktionszeit auf Flüssigkeitsbelastung, die Einfachheit ihrer Beurteilung, ihre Verfügbarkeit in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen und aktuelle Daten, die darauf hindeuten, dass sie sich parallel zur Perfusion physiologisch relevanterer Gebiete wie z B. die hepatosplanchnische Region, bilden einen starken Hintergrund, um Studien voranzutreiben, die ihre Nützlichkeit zur Steuerung der Reanimation bei Patienten mit septischem Schock bewerten.

Warum sollte die periphere Perfusion mit Laktat als Ziel für die Reanimation mit septischem Schock verglichen werden?

Zusammenfassend zum oben angeführten theoretischen Hintergrund ist es plausibel, dass eine Normalisierung der peripheren Durchblutung im Vergleich zu einer Normalisierung oder einem raschen Abfall (>20 %/2h) des Laktats mit einer geringeren Flüssigkeitsreanimation und sekundär weniger positiven 24h-Flüssigkeitsbilanzen einhergehen könnte. Letztendlich könnten weniger positive Flüssigkeitsbilanzen mit weniger Organfunktionsstörungen verbunden sein, insbesondere respiratorischen (Sauerstoffversorgung, mechanische Beatmungstage), renalen (geringerer Anstieg von Kreatinin und Nierenersatztherapie) und gastrointestinalen (geringerer Anstieg des intraabdominalen Drucks). Darüber hinaus könnte eine periphere Perfusionszielgerichtete Wiederbelebung auch mit einer geringeren Vasopressorbelastung und Inodilatatorverwendung verbunden sein, wodurch andere potenzielle Komplikationen wie hepatosplanchnische Hypoperfusion, Arrhythmien oder myokardiale Ischämie verhindert werden. Am Ende könnte dies aus einer Kombination der vorherigen Gründe zu einer geringeren Sterblichkeit führen.

Hypothese Peripher perfusionsgesteuerte Reanimation bei septischem Schock ist mit geringerer Sterblichkeit, weniger Organdysfunktionen, geringerer mechanischer Beatmung (MV), geringerer Vasopressorlast und weniger Nierenersatztherapien verbunden als eine auf Laktat ausgerichtete Reanimationsstrategie.

Design Multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie, durchgeführt unter Aufsicht eines unabhängigen Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Hauptziel Test, ob eine periphere perfusionsgerichtete Reanimation bei septischem Schock mit einer geringeren 28-Tage-Sterblichkeit verbunden ist als eine laktatgerichtete Reanimation.

Primärer Endpunkt Gesamtmortalität nach 28 Tagen

Sekundäre Ergebnisse Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung Notwendigkeit von Nierenersatztherapien (RRT) Tage ohne MV, Vasopressoren und RRT in 28 Tagen Sequentielle Beurteilung des Organversagens (SOFA) nach 8, 24, 48 und 72 h Akute Nierenschädigung (AKI) Intraabdominal Bluthochdruck Flüssigkeitsbilanzen nach 8, 24, 48 und 72 h Gesamtmortalität im Krankenhaus und 90-Tage-Sterblichkeit Intensivstation (ICU) und Krankenhausaufenthaltsdauer

I. Einschlusskriterien für Patienten

Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) werden auf die folgenden Einschlusskriterien untersucht:

Septischer Schock, diagnostiziert bei Aufnahme auf die Intensivstation gemäß der Sepsis-3-Konsensuskonferenz (grundsätzlich septische Patienten mit Hypotonie, die Norepinephrin (NE) benötigen, um einen mittleren arteriellen Druck (MAP) von ≥ 65 mmHg und Serumlaktatspiegel > 2 mmol/l danach aufrechtzuerhalten initiale Flüssigkeitsreanimation mit mindestens 20/ml kg in einer Stunde.

Ausschlusskriterien

1. Schwangerschaft
2. Voraussichtlicher chirurgischer Eingriff oder Dialyseverfahren während der ersten 8 Stunden nach der Diagnose des septischen Schocks
3. Status „Nicht wiederbeleben“.
4. Kind B oder C Leberzirrhose
5. Aktive Blutung
6. Akute hämatologische Malignität
7. Schweres begleitendes akutes Atemnotsyndrom (ARDS)
8. Mehr als 4 Stunden nach offizieller Erfüllung der Kriterien für einen septischen Schock

II. Randomisierung Rekrutierte Patienten werden randomisiert einer auf periphere Perfusion ausgerichteten Reanimation (Gruppe A) mit dem Ziel der Normalisierung der kapillaren Wiederauffüllzeit (CRT) oder einer auf Laktat ausgerichteten Reanimation (Gruppe B) mit dem Ziel zugewiesen, entweder das Laktat zu normalisieren oder einen > zu erreichen 20 % Abnahme pro Stunde während des 8-stündigen Studienzeitraums.

Die Randomisierungssequenz wird von einem externen Statistiker des DSMB mit Hilfe eines Computerprogramms und einer Zuordnung von 1:1 generiert. Die Randomisierung mit Blockgröße 8 erfolgt stratifiziert nach teilnehmenden Zentren.

Die Verschleierung der Zuteilung erfolgt über ein webbasiertes, zentrales, automatisiertes Randomisierungssystem, das rund um die Uhr verfügbar ist (RedCap Cloud). Die Zuordnung zu welcher Gruppe der Patient erfolgt, wird erst nach Erfassung der Informationen im elektronischen System bekannt gegeben. Eine solche Maßnahme verhindert, dass der Prüfarzt und das medizinische Team vorhersagen können, welcher Behandlungsgruppe der Patient zugeordnet wird. Um einen Patienten in die Studie aufzunehmen, müssen die Prüfärzte einfach auf die Studienwebsite zugreifen und ein kurzes Krankenblattformular ausfüllen.

Statistiker und der für die Ereigniszuordnung zuständige Forscher werden gegenüber der Gruppenzuordnung verblindet.

Die Behandlungszuweisung wird nicht in der Krankenakte oder dem elektronischen Patientendaten-Überwachungssystem aufgezeichnet, und Ärzte auf allgemeinen Stationen, die sich um die Patienten nach der Entlassung aus der Intensivstation kümmern, werden die Behandlungszuweisung nicht kennen.

III. Bewertungen Baseline Demographie, Komorbiditäten, akute Physiologie und chronische Gesundheitsbewertung (APACHE) II, Sepsisquelle und Behandlung

Reanimation vor der Intensivstation und Flüssigkeitshaushalt

Biomarker: Probenahme von Procalcitonin (PCT) oder c-reaktivem Protein (CRP) und Adrenomedullin (MR-ProADM).

SOFA + AKI-Kriterien

Hämodynamik: Herzfrequenz (HR), systolischer Blutdruck (SBP), diastolischer Blutdruck (DBP), MAP, zentraler Venendruck (CVP), dynamische Prädiktoren (DP) der Flüssigkeitsreaktivität (FR), intraabdominaler Druck (IAP), NE Spiegel, Diurese

Perfusion: Laktat, ScvO2, P(cv-a)CO2, Hämoglobin (Hb), zentralvenöse und arterielle Blutgase, CRT, Mottling-Score, Perfusionsindex (sofern verfügbar)

Entwicklung SOFA- und AKI-Kriterien um 8, 24, 48 und 72 h Hämodynamik stündlich bis zu 8 h Flüssigkeitszufuhr und Gleichgewicht um 8, 24, 48 und 72 h Vollständige Perfusionsbeurteilung, wenn der Zielparameter normalisiert ist, und dann um 8, 24, 48 und 72 h Registrierung von vasoaktiven Medikamenten und Dobutamin/Milrinon-Einnahme Register von MV und RRT Quellenkontrolle Reanalyse nach 4 h Rettungstherapien: hochvolumige Hämofiltration (HVHF), Vasopressin, Epinephrin, Steroide, andere Echokardiographie mindestens einmal während des Studienzeitraums Follow-up bis 28 Tage bei Anwendung von MV, RRT und Vasopressoren Alle Todesursachen bei Entlassung aus dem Krankenhaus, 28 und 90 Tage Todesursache

IV. Grundsätze des allgemeinen Managements Die Identifizierung und Behandlung von Sepsisquellen sollte als Priorität der Erstlinienbehandlung verfolgt werden. Ein zentraler Venenkatheter und ein arterieller Zugang werden bei allen angelegt, und die Verwendung eines Pulmonalarterienkatheters oder eines PiCCO-Geräts wird für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder mit gleichzeitigem ARDS empfohlen.

Eine Echokardiographie wird so bald wie möglich nach der Aufnahme routinemäßig durchgeführt, um die basale Herzfunktion zu bewerten, und bei Bedarf wiederholt, um bei Bedarf die Beurteilung des Vorlaststatus durch die Dehnbarkeit der unteren Hohlvene zu unterstützen.

NE ist der Vasopressor der Wahl und wird bei allen Patienten auf einen MAP ≥ 65 mmHg eingestellt.

Hämoglobinkonzentrationen werden bei 8 g/dl oder höher gehalten, um den arteriellen O2-Gehalt zu optimieren. Die Einstellungen der mechanischen Beatmung werden gemäß den aktuellen Empfehlungen angepasst. Notfalltherapien wie Epinephrin, Vasopressin-Analoga, Steroide oder verschiedene Blutreinigungstechniken wie hochvolumige Hämofiltration werden gemäß der üblichen Praxis der beteiligten Zentren bei Patienten mit refraktärem septischem Schock entschieden.

C. Studienprotokoll

In beiden Gruppen wird ein sequentielles Vorgehen bei der Wiederbelebung verfolgt. Zeitpunkt 0 ist der Startpunkt, wenn nach der Randomisierung ein zentraler Venenkatheter (ZVK) und ein arterieller Zugang angelegt sind und die Basalmessungen einschließlich Hämodynamik und Blutentnahme durchgeführt werden.

Die Studiendauer beträgt 8 Stunden und danach können die behandelnden Intensivmediziner die Behandlung gemäß ihrem üblichen Praxis- oder Abteilungsprotokoll fortsetzen.

I. Tests und Verfahren während des Studienzeitraums Beurteilung der Kapillarauffüllzeit CRT wird gemessen, indem mit einem gläsernen Objektträger fester Druck auf die ventrale Oberfläche der distalen Phalanx des rechten Zeigefingers ausgeübt wird. Der Druck wird erhöht, bis die Haut leer ist, und dann 10 Sekunden lang beibehalten. Die Zeit für die Rückkehr der normalen Hautfarbe wird mit einem Chronometer registriert, und > 3 Sekunden werden als anormal definiert.

Laktatmessungen Ein normaler Laktatwert ist definiert als weniger als 2 mmol/l. Laktat wird mit der Technik bestimmt, die für jedes Zentrum leichter verfügbar ist, einschließlich arterieller Serumspiegel (mit üblichen Gasanalysatoren im Zentrallabor) oder Kapillarspiegel mit Laktat-Scout-Streifen.

Fluid Responsiveness (FR) Dies ist der erste Schritt. FR wird mit einem strukturierten Ansatz bewertet. Grundsätzlich werden dynamische Prädiktoren (DP) in Abhängigkeit vom Hintergrundstatus des Patienten bewertet.

Bei sedierten adaptierten beatmeten Patienten ohne Arrhythmien wird die Pulsdruckvariation (PPV) oder die Schlagvolumenvariation (SVV) als erste Wahl verwendet. Ein FR+ Status wird bei Werten ≥ 13 % bzw. 10 % festgestellt. Wenn negativ, werden PPV und SVV nach vorübergehender Erhöhung des Tidalvolumens (VT) auf 8 ml/kg (eine Minute) neu bewertet. Ein Anstieg >3,5 % bzw. 2,5 % des PPV bzw. SVV wird als FR+ betrachtet.

Bei Patienten mit Arrhythmie sind die bevorzugten Tests der endexspiratorische Okklusionstest mit einer Pause von 15 Sekunden (> Pulsdruck > 5 % gilt als positiv) oder die Echokardiographie zur Beurteilung des Dehnbarkeitsindex der unteren Hohlvene (IVC) (> 15 % gilt als + ).

Bei Spontanatmungspatienten oder nicht sedierten Patienten unter MV wird ein Manöver zum passiven Heben der Beine (PLR) mit einem frühen ( 10 % als FR+ angesehen. Wenn dies nicht erreicht wird und um eine falsch negative Reaktion auszuschließen, wird das Manöver wiederholt, wobei das Zeitintegral der Aortengeschwindigkeit (VTI) mit Echokardiographie vor und nach PLR bewertet wird, wobei ein Anstieg des VTI um > 15 % als FR+ akzeptiert wird.

Flüssigkeitsprovokation Bei FR+-Patienten besteht der erste Reanimationsschritt darin, alle 30 Minuten einen Flüssigkeitsbolus (FB) mit 500 ml Kristalloiden zu verabreichen, bis sich CRT in Gruppe A normalisiert hat oder DP in Gruppe B negativ wird. DP und CVP werden zuvor gemessen und nach jedem Bolus in beiden Gruppen.

Sicherheitsmaßnahmen während Flüssigkeitsbelastungen Zentralvenöser Druck (CVP) und FR werden nach jeder Flüssigkeitsbelastung neu bewertet. Wenn der CVP ansteigt

Wenn der CVP auf ≥ 5 mmHg ansteigt oder die FR - ist, wird die Flüssigkeitszufuhr gestoppt und der Patient zum nächsten Schritt überführt.

Vasopressor-Test Bei FR-Patienten mit persistierender abnormaler CRT oder mit immer noch abnormalem Laktat, das abnahm

Bei zuvor hypertensiven Patienten wird der MAP durch vorübergehend ansteigende NE-Dosen auf den Bereich von 80–85 mmHg erhöht. CRT und Laktat erneut überprüft (CRT bei einer Stunde und Laktat bei 2 Stunden). Wenn die CRT in Gruppe A normal ist oder sich das Laktat in Gruppe B normalisiert oder um mehr als 20 % abnimmt, wird die Wiederbelebung gestoppt und die NE-Dosis beibehalten. Wenn nicht, wird NE auf die Vortestdosen reduziert und das Protokoll geht zum nächsten Schritt über.

Bei allen anderen Patienten wird der MAP durch vorübergehende Verringerungen der NE-Dosen auf den Bereich von 60–65 mmHg reduziert, mit den gleichen Zielen und Prinzipien wie oben angegeben.

Die Anwendung von Inodilatatoren Dobutamin 5 mcg/kg/min oder Milrinon 0,25 mcg/kg/min in festen Dosen wird begonnen, und CRT oder Laktat werden erneut überprüft (CRT nach einer Stunde und Laktat nach 2 Stunden). Wenn die Ziele nicht erreicht werden, werden die Medikamente abgesetzt und während des Studienzeitraums werden keine weiteren Maßnahmen ergriffen, außer dass die FR stündlich erneut überprüft wird und die Flüssigkeitsprovokation neu gestartet wird, wenn die Patienten erneut FR+ bekommen.

Bei Respondern (gleiche Kriterien wie beim Vasopressor-Test) wird der Inodilatator während des Studienzeitraums fortgesetzt.

Als Sicherheitsmaßnahme werden Inodilatatoren abgesetzt, wenn die Herzfrequenz auf > 15 % ansteigt oder sich Arrhythmien, Ischämie oder Hypotonie entwickeln.

Gruppe A. Management der auf periphere Perfusion ausgerichteten Reanimation.

In dieser Gruppe besteht das Ziel darin, CRT zu normalisieren, indem die nächsten Schritte in der angegebenen Reihenfolge ausgeführt werden:

1. Bewertung von FR
2. Flüssigkeitsprovokationen, bis die CRT normal ist, der Patient nicht mehr auf Flüssigkeit anspricht oder eine Sicherheitsmaßnahme getroffen wird
3. Vasopressor-Test
4. Inodilator-Test

Als Sicherheitsmaßnahme wird die Reanimation auch bei normaler CRT nur bei Vorliegen einer stabilen Makrohämodynamik, wie durch die Herzfrequenz (HF) nachgewiesen, abgebrochen.

Nach der CRT-Normalisierung in einem beliebigen Schritt wird die CRT während des Studienzeitraums stündlich neu bewertet. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt wieder anormal wird, wird die Reanimationssequenz neu gestartet.

Gruppe B. Management der Laktat-gezielten Wiederbelebung.

In dieser Gruppe besteht das Ziel darin, den Laktatspiegel zu normalisieren oder eine Abnahmerate von mindestens 20 %/2 Stunden zu erreichen, indem die nächsten Schritte in der angegebenen Reihenfolge befolgt werden, wobei der Laktatspiegel immer in 2-Stunden-Intervallen neu bewertet wird.

1. Bewertung von FR
2. Während der zweistündigen Intervalle zwischen den Laktatmessungen Flüssigkeitsprovokationen, bis die FR- oder CVP-Sicherheitsgrenze erreicht ist
3. Vasopressor-Test
4. Inodilatatoren

Laktat wird alle zwei Stunden während des 8-stündigen Studienzeitraums bewertet. Wenn nach Erreichen des Laktatziels das Laktat wieder anormal wird oder sich die Abnahmerate ändert

D. Stichprobengröße Die Sterblichkeit bei Patienten mit erhöhten Laktatspiegeln bei Kreislaufstörungen liegt nachweislich bei über 40 %. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass eine abnormale periphere Durchblutung mit einer Sterblichkeit von über 40 % verbunden ist.

Die Ermittler sollten 420 Patienten einschreiben. Mit dieser Stichprobengröße wird die Studie eine Aussagekraft von 90 % haben, um eine Reduktion der 28-Tage-Mortalität von 45 % auf 30 % bei einem Signifikanzniveau von 5 % unter Berücksichtigung der Time-to-Event-Analyse nachzuweisen. Die Forscher betrachten eine Verringerung der Sterblichkeit um 15 % als direkten klinischen Umsetzungseffekt. Ähnliche Wirkungen auf die Sterblichkeit wurden in Studien zur frühen Reanimation gezeigt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Begrenzung der Flüssigkeitszufuhr bei Patienten mit septischem Schock und normaler peripherer Durchblutung das Organversagen verringert, das die häufigste Todesursache bei diesen Patienten ist.

Wenn ein geringerer Rückgang der Sterblichkeit (wie 10 %) angestrebt wird, hätte diese Stichprobengröße nur eine Aussagekraft von 57 %, um einen Nutzen zu erkennen. Daher werden die Ermittler einen adaptiven Ansatz verwenden, der eine Neuschätzung der Stichprobengröße bei der Zwischenanalyse ermöglicht, wenn 75 % der Stichprobe rekrutiert wurden. Die Neuschätzung des Stichprobenumfangs wird vom DSMB durchgeführt, wenn die in der Zwischenanalyse beobachtete Effektgröße zwischen 10 % und liegt

E. Statistischer Analyseplan

Vor der Patientenregistrierung wird ein detaillierter statistischer Analyseplan erstellt. Die wesentlichen Merkmale dieses statistischen Analyseplans werden nachstehend beschrieben.

Alle Analysen basieren auf dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Prüfärzte werden die Wirkung einer auf periphere Perfusion ausgerichteten Reanimation (Gruppe A) im Vergleich zu einer auf Laktat ausgerichteten Reanimation (Gruppe B) auf das primäre Ergebnis durch eine Hazard Ratio mit 95 % Konfidenzintervall (KI) und Kaplan-Meier-Kurvenvergleich (unter Verwendung von Log-Rank-Test). Binäre sekundäre Ergebnisse werden durch relative Risiken, 95 %-KIs und Chi-Quadrat-Tests verglichen. Ergebnisse für kontinuierliche Ergebnisse mit Normalverteilung werden als Mittelwertdifferenz, 95 %-KI und P-Wert ausgedrückt, der durch den t-Test berechnet wird. Kontinuierliche Ergebnisse mit asymmetrischer Verteilung werden durch den Wilcoxon-Test bewertet.

Die Prüfärzte werden die Auswirkungen der Studienflüssigkeiten auf das primäre Ergebnis in den folgenden Untergruppen analysieren:

1. Patienten mit Laktat > 4,0 mmol/l, wie vom SSC festgelegt
2. Patienten ohne bestätigte Infektionsquelle (da dies die Übertragung der Studie auf andere kritisch Kranke erhöhen könnte).
3. Patienten mit niedrigen APACHE II/SOFA-Scores
4. Patienten mit einem Laktatunterschied von mehr als 10 % zwischen dem allerersten gemessenen Wert und dem Ausgangswert zu Beginn der Studie.