Thérapie précoce axée sur les objectifs utilisant une vue holistique physiologique. L'étude ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Thérapie précoce axée sur les objectifs utilisant une vue holistique physiologique. Une étude multicentrique en Amérique latine : l'étude ANDROMEDA-SHOCK

Hypothèse La réanimation guidée par perfusion périphérique en cas de choc septique est associée à une mortalité plus faible, moins de dysfonctionnements d'organes, moins de ventilation mécanique (VM), moins de charge vasopressive et moins de thérapies de remplacement rénal qu'une stratégie de réanimation ciblant le lactate.

En utilisant une vision holistique de l'optimisation de la perfusion et de l'oxygénation des tissus, les chercheurs visent à réduire la mortalité et la morbidité chez les patients en choc septique.

A. Contexte Le choc septique est une affection hautement létale associée à un risque de mortalité de 30 à 60 %. C'est actuellement la cause la plus fréquente de décès dans l'unité de soins intensifs (USI) comme l'ont démontré les enquêteurs dans une récente étude de prévalence chilienne. Plusieurs facteurs pathogènes tels que l'hypovolémie, la dépression myocardique, la vasoplégie et les anomalies de la microcirculation peuvent induire une hypoperfusion tissulaire progressive dans les cas graves. Dans ce contexte, l'hyperlactatémie persistante a été traditionnellement considérée comme la marque de l'hypoxie tissulaire en cours pendant le choc septique, et par conséquent la normalisation du lactate est recommandée comme cible de réanimation par la Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Déterminants physiopathologiques de l'hyperlactatémie persistante

La base physiologique de la génération ou de la clairance du lactate pendant le choc septique a fait l'objet de recherches actives. L'hypoperfusion induite par l'hypovolémie est probablement le mécanisme pathogène prédominant au cours de la phase précoce. Certains patients résolvent un dysfonctionnement circulatoire aigu et éliminent le lactate après la réanimation liquidienne initiale, tandis que d'autres évoluent vers un dysfonctionnement circulatoire persistant avec hyperlactatémie. Plusieurs mécanismes ont été associés à l'hyperlactatémie persistante en plus de l'hypoperfusion, mais la littérature récente a mis en évidence le rôle de l'hyperadrénergie soutenue avec une augmentation de la glycolyse aérobie musculaire, une condition appelée hyperlactatémie de stress, ainsi qu'une altération de la clairance du lactate hépatique.

Les chercheurs ont exploré l'importance et les déterminants potentiels de l'hyperlactatémie dans une série d'études physiologiques cliniques réalisées au cours des 15 dernières années. Ces études ont porté sur les trois facteurs pathogènes les plus pertinents impliqués dans l'hyperlactatémie persistante : l'hypoperfusion manifeste ou occulte, l'état hyperadrénergique et la clairance hépatique altérée. La complexité de ce sujet est également mise en évidence par une étude plus récente où les chercheurs ont démontré que la diminution du lactate lors d'une réanimation réussie par choc septique présente un schéma biphasique, une diminution précoce rapide parallèlement à la normalisation de variables plus sensibles au débit (voir ci-dessous), suivie par une reprise plus lente par la suite. Ces derniers étaient éventuellement liés à des mécanismes non dépendants du flux tels que l'état hyperadrénergique et/ou la clairance hépatique retardée.

L'hyperlactatémie persistante après la réanimation initiale est particulièrement difficile à interpréter comme le suggèrent les recherches approfondies résumées ci-dessus. L'optimisation du flux sanguin systémique pourrait inverser l'hypoperfusion en cours, une source potentielle de génération de lactate anaérobie. Dans cette perspective, certains des facteurs pathogènes impliqués dans l'hyperlactatémie sont potentiellement sensibles au flux, et d'autres non. La distinction entre les deux scénarios pourrait fortement impacter la poursuite de la réanimation. Si l'hyperlactatémie persistante est causée par des mécanismes non liés à l'hypoperfusion, alors des efforts soutenus visant à augmenter le CO pourraient entraîner des effets néfastes d'un excès de liquides ou d'inotropes, un fait maintenant bien démontré dans la littérature. La décision de savoir quand considérer qu'un patient a été complètement réanimé et en conséquence arrêter d'autres interventions est une étape importante, et apparaît comme très pertinente puisque les résultats d'un certain nombre d'études récentes ont accru la sensibilisation au risque de surcharge hydrique et/ou des vasopresseurs et des inodilatateurs tels que l'œdème pulmonaire, l'augmentation de l'hypertension intra-abdominale, les lésions rénales aiguës, le sevrage retardé, les arythmies, l'ischémie hépatosplanchnique ou myocardique, entre autres problèmes. Par ces moyens, la sur-réanimation pourrait éventuellement augmenter la morbidité et/ou la mortalité.

L'hyperlactatémie est-elle une cible de réanimation valable en cas de choc septique ?

Sans surprise, la clairance ou la normalisation du lactate est utilisée dans le monde entier comme cible de réanimation. En effet, SSC, la collaboration la plus ambitieuse et la plus mondiale en soins intensifs, a proposé de concentrer la réanimation par choc septique sur la normalisation des paramètres macrohémodynamiques et du lactate. Les directives de CSS sont suivies dans de nombreux pays et l'adhésion aux ensembles de gestion recommandés a été signalée comme étant associée à une amélioration de la survie, bien que le rôle de chaque composant individuel ne soit pas clair. La clairance du lactate, définie par un changement des niveaux de lactate entre deux points dans le temps, et exprimée comme une réduction horaire du lactate de 10 à 20 %, ou une diminution d'au moins 10 % en 6 h pendant la réanimation précoce, a été liée à la survie, et testée comme un objectif dans deux études importantes aux résultats contradictoires.

Cependant, il existe plusieurs aspects et préoccupations non résolus concernant le rôle du lactate en tant que cible de réanimation appropriée. Premièrement, il n'est pas clair si le choix de la clairance du lactate par rapport à la normalisation du lactate comme objectifs de réanimation est équivalent, mais plus important encore, si cette décision conduit à une résolution rapide similaire de l'hypoperfusion tissulaire ou de l'hypoxie. Deuxièmement, étant donné que des causes d'hyperlactatémie non liées à l'hypoperfusion pourraient prédominer chez un nombre inconnu de patients, cela pourrait entraîner une sur-réanimation chez au moins certains d'entre eux, comme indiqué ci-dessus. Troisièmement, la dynamique de récupération du lactate pourrait présenter un schéma biphasique et, par conséquent, la réponse en temps réel du lactate aux défis liquidiens pourrait ne pas être simple en fonction du contexte d'hypoperfusion. Certains survivants pourraient même normaliser le lactate seulement après 24h d'évolution. Par conséquent, explorer d'autres cibles potentielles de réanimation apparaît comme obligatoire.

Cibles alternatives potentielles de réanimation en cas de choc septique

Une priorité absolue est d'exclure une hypoperfusion en cours chez les patients en état de choc septique sous réanimation active. Les chercheurs ont récemment proposé qu'une analyse simultanée de la saturation veineuse centrale en O2 (ScvO2), du gradient de pCO2 veino-artériel central (P(cv-a)CO2) et de la perfusion périphérique telle qu'évaluée par le temps de remplissage capillaire (CRT), le score de marbrure ou le des différences de température entre les pieds et les orteils, pourraient être utiles pour suggérer un contexte d'hypoperfusion chez les patients avec ou sans hyperlactatémie. D'un point de vue théorique, ces trois variables liées à la perfusion facilement évaluables offrent un avantage important par rapport au lactate en tant que cibles potentielles de réanimation chez les patients en choc septique : elles sont clairement sensibles au débit et présentent une dynamique de récupération beaucoup plus rapide après l'optimisation du débit sanguin systémique. En d'autres termes, ces paramètres peuvent disparaître en quelques minutes chez les patients réagissant aux fluides par rapport au lactate, qui prend parfois des heures à récupérer. Les chercheurs l'ont démontré en analysant la dynamique de récupération de ces paramètres dans une cohorte de patients en état de choc septique finalement survivants. ScvO2, P(cv-a)CO2 et CRT étaient déjà normaux chez près de 70 % des patients après 2h de réanimation liquidienne, contre seulement 15 % dans le cas du lactate.

Cependant, il existe également quelques inconvénients pour certains de ces paramètres sensibles au débit liés à la perfusion. ScvO2 est une variable physiologique complexe. Il était largement utilisé jusqu'à récemment comme objectif de réanimation chez les patients gravement malades, bien que plusieurs limitations puissent empêcher une interprétation simple de ses changements. Par exemple, des valeurs de ScvO2 normales ou même supranormales n'excluent pas l'hypoxie tissulaire globale ou régionale pour plusieurs raisons qui ont été soulignées ailleurs, mais qui incluent des troubles microcirculatoires graves altérant les capacités d'extraction de l'O2 tissulaire. Vallée et al ont trouvé des valeurs anormales persistantes de P(cv-a)CO2 chez 50 % des patients en choc septique qui avaient déjà atteint des valeurs normales de ScvO2 après la réanimation initiale. Néanmoins, dans certains états hyperdynamiques, un débit sanguin veineux efférent élevé pourrait être suffisant pour éliminer la génération globale de dioxyde de carbone (CO2) des tissus hypoperfusés et, par conséquent, le P(cv-a)CO2 pourrait être normal malgré la présence d'une hypoxie tissulaire. Un autre problème pour ces deux variables est qu'elles nécessitent nécessairement un cathétérisme veineux central pour être évaluées, une tâche qui peut être complexe à réaliser dans les milieux à ressources limitées ou les services d'urgence (SU). Ainsi, la perfusion périphérique apparaît comme la cible de réanimation alternative la plus prometteuse chez les patients en choc septique.

La perfusion périphérique comme cible potentielle de réanimation chez les patients en choc septique

Le territoire cutané manque de contrôle de flux autorégulateur et, par conséquent, l'activation sympathique altère la perfusion cutanée lors d'un dysfonctionnement circulatoire, un processus qui pourrait être évalué par une évaluation de la perfusion périphérique. En effet, la perfusion périphérique peut être facilement évaluée de plusieurs manières au chevet du patient et, par conséquent, elle pourrait constituer un outil de surveillance précieux dans n'importe quel contexte. La présence d'une peau froide et moite, de marbrures ou d'un CRT sont fréquemment décrites comme des indications pour initier une réanimation liquidienne chez les patients présentant un dysfonctionnement circulatoire aigu lié à un sepsis.

Le concept de CRT, le paramètre le plus pertinent, est basé sur cette hypothèse. Il a été initialement proposé chez les patients traumatisés, mais certaines études négatives qui n'ont trouvé aucune corrélation avec l'hémodynamique systémique ont empêché de poursuivre les recherches sur cette variable. Plus récemment, cependant, Lima et al ont découvert qu'une perfusion périphérique anormale est associée à une hyperlactatémie et à des dysfonctionnements d'organes chez les patients gravement malades. D'autres auteurs ont confirmé cette découverte et ont construit un ensemble de preuves solides soutenant la forte valeur pronostique de la perfusion périphérique anormale dans le contexte de l'unité de soins intensifs (USI).

Les chercheurs ont observé que le CRT était le premier paramètre à être normalisé dans une cohorte de patients en choc septique et cela prédisait la normalisation du lactate à 24h et la survie. De plus, certaines données cliniques récentes suggèrent que le ciblage de la perfusion périphérique pendant la réanimation par choc septique pourrait améliorer les résultats. van Genderen et al ont réalisé un essai contrôlé randomisé comparant deux protocoles de réanimation ; l'un ciblait la perfusion périphérique normale et l'autre la prise en charge standard chez 30 patients en soins intensifs. L'étude a démontré que le ciblage de la perfusion périphérique est sûr et associé à une administration moindre de liquide et à des dysfonctionnements d'organes. Par conséquent, un paramètre comme le CRT avec un temps de réponse rapide pourrait être très utile pour tester la réponse aux traitements à fort impact physiologique tels que la charge liquidienne, en particulier au service des urgences ou dans les milieux à ressources limitées. Dans une étude prospective non publiée réalisée sur une cohorte de 100 patients venant d'être admis aux urgences, les chercheurs ont découvert que les patients présentant une CRT normale après la mise en charge liquidienne initiale avaient une mortalité hospitalière inférieure à 10 %, contre 55 % chez les patients atteints d'anomalies. valeurs.

Comment la charge liquidienne et la réanimation peuvent-elles améliorer la perfusion périphérique ? Il existe une relation complexe entre la macrohémodynamique et la perfusion périphérique. Les deux sont affectés par l'hypovolémie et ont tendance à s'améliorer en parallèle chez les patients réagissant aux fluides. Leurs changements relatifs, cependant, ne sont pas bien corrélés. Les effets bénéfiques des fluides et des médicaments vasoactifs peuvent s'expliquer par une augmentation du CO ou de la pression de perfusion, une diminution de la réponse neurohumorale à l'hypovolémie, et éventuellement par des effets directs au niveau microcirculatoire. Quel que soit le mécanisme, la normalisation des paramètres de perfusion périphérique semble indiquer une inversion réussie du dysfonctionnement circulatoire initial.

Certaines données suggèrent qu'un ajustement vasopresseur et/ou des inodilatateurs pourraient induire des effets favorables sur la perfusion périphérique ou la microcirculation dans certaines circonstances. Jhanji et al ont démontré que l'augmentation de la pression artérielle moyenne (PAM) à 90 mmHg avec des doses de noradrénaline (NE) jusqu'à 0,41 mcg/kg/min améliorait la pression d'oxygène des tissus cutanés (PtO2) et le flux de globules rouges microvasculaires cutanés dans une cohorte de choc septique les patients. Le même groupe a obtenu des résultats similaires dans une autre cohorte de patients postopératoires après chirurgie abdominale majeure mais avec une intervention consistant en une optimisation du volume d'éjection systolique avec provocation liquidienne et un inodilatateur (dopexamine) à dose fixe. Dubin et al ont démontré que l'augmentation de la MAP à 85 mmHg avec des doses incrémentielles de noradrénaline (NE) jusqu'à 0,74 mcg/kg/min améliorait le flux microcirculatoire sublingual chez les patients en choc septique avec la pire microcirculation au départ. La dobutamine à des doses fixes de 5 mcg/kg/min a amélioré le flux microcirculatoire sublingual dans une autre cohorte de patients en choc septique. En revanche, la vasodilatation active avec la nitroglycérine a induit une nette amélioration des paramètres de perfusion périphérique dans un groupe de patients en état de choc, malgré une baisse moyenne de la PAM de 14 mmHg. Sur la base de ces résultats et d'autres données, il a été proposé que l'hypotension permisive pourrait éventuellement améliorer la pression motrice microcirculatoire chez les patients présentant une insuffisance circulatoire aiguë. En résumé, il apparaît que les thérapies pharmacologiques visant à améliorer la perfusion périphérique pourraient être adaptées individuellement mais pourraient impliquer une augmentation ou une diminution des vasopresseurs et de la MAP, des inodilatateurs ou des vasodilatateurs purs selon le contexte clinique.

Plus récemment, Bakker et al, ont ajouté une autre information importante après avoir réalisé une étude pilote chez 30 patients en choc septique soumis à une réanimation précoce. Dans cette étude, le CRT et les marbrures cutanées étaient corrélés avec l'indice de pulsatilité, un substitut échographique du tonus vasculaire, des organes viscéraux. Cela signifie que l'amélioration de la perfusion périphérique pourrait évoluer parallèlement à l'amélioration de la perfusion hépatosplanchnique, expliquant finalement le bon pronostic associé à la récupération du CRT et d'autres paramètres connexes.

L'utilisation de la perfusion périphérique pour cibler la réanimation en cas de choc septique présente également plusieurs inconvénients potentiels. Premièrement, il existe un certain degré de subjectivité et de variabilité inter-observateur dans certains des paramètres utilisés pour l'évaluer, tels que le CRT et la marbrure. Deuxièmement, il ne peut pas être évalué dans certains contextes tels que les patients à peau foncée. Troisièmement, et plus important encore, le corpus de preuves qui soutient que l'amélioration de la perfusion périphérique est associée à la résolution de l'hypoperfusion tissulaire profonde ou microcirculatoire, ou de l'hypoxie est encore rare.

Cependant, l'excellent pronostic associé à la récupération CRT, le temps de réponse rapide à la charge liquidienne, la simplicité de son évaluation, sa disponibilité dans des contextes de ressources limitées et des données récentes suggérant qu'il pourrait changer parallèlement à la perfusion de territoires physiologiquement plus pertinents tels que comme la région hépatosplanchnique, constituent une base solide pour promouvoir des études évaluant son utilité pour guider la réanimation chez les patients en choc septique.

Pourquoi comparer la perfusion périphérique au lactate comme cibles pour la réanimation en cas de choc septique ?

En résumant le contexte théorique indiqué ci-dessus, il est plausible que la normalisation de la perfusion périphérique par rapport à la normalisation ou une diminution rapide (> 20 %/2h) du lactate puisse être associée à moins de réanimation liquidienne et secondairement à des bilans liquidiens moins positifs sur 24h. Finalement, des bilans hydriques moins positifs pourraient être associés à moins de dysfonctionnements d'organes, en particulier respiratoires (oxygénation, jours de ventilation mécanique), rénaux (moins d'augmentation de la créatinine et de thérapie de remplacement rénal) et gastro-intestinaux (moins d'augmentation de la pression intra-abdominale). En outre, la réanimation ciblée par perfusion périphérique pourrait également être associée à une moindre charge vasopressive et à l'utilisation d'un inodilatateur, prévenant ainsi d'autres ensembles de complications potentielles telles que l'hypoperfusion hépatosplanchnique, les arythmies ou l'ischémie myocardique. En fin de compte, cela pourrait entraîner une mortalité moindre pour une combinaison des raisons précédentes.

Hypothèse La réanimation guidée par perfusion périphérique en cas de choc septique est associée à une mortalité plus faible, moins de dysfonctionnements d'organes, moins de ventilation mécanique (VM), moins de charge vasopressive et moins de thérapies de remplacement rénal qu'une stratégie de réanimation ciblant le lactate.

Conception Étude contrôlée randomisée multicentrique, ouverte, menée sous la supervision d'un Data Safety Monitoring Board (DSMB) indépendant.

Objectif principal Tester si la réanimation ciblée par perfusion périphérique en cas de choc septique est associée à une mortalité à 28 jours plus faible qu'une réanimation ciblée par le lactate.

Résultat principal Mortalité toutes causes à 28 jours

Critères de jugement secondaires Besoin de ventilation mécanique Besoin de thérapies de remplacement rénal (RRT) Jours sans VM, vasopresseurs et RRT en 28 jours Évaluation séquentielle de la défaillance d'organe (SOFA) à 8, 24, 48 et 72 h Insuffisance rénale aiguë (IRA) Intra-abdominale hypertension Balances hydriques à 8, 24, 48 et 72h Mortalité hospitalière toutes causes confondues et à 90 jours Unité de soins intensifs (USI) et durée de séjour à l'hôpital

I. Critères d'inclusion des patients

Les patients adultes (≥18 ans) seront dépistés pour les critères d'inclusion suivants :

Choc septique diagnostiqué à l'admission en USI selon la Sepsis-3 Consensus Conference, (essentiellement les patients septiques présentant une hypotension nécessitant de la norépinéphrine (NE) pour maintenir une pression artérielle moyenne (PAM) ≥ 65 mmHg, et des taux de lactate sérique > 2 mmol/l après réanimation liquidienne initiale avec au moins 20/ml kg en une heure.

Critère d'exclusion

1. Grossesse
2. Procédure de chirurgie ou de dialyse anticipée dans les 8 premières heures après le diagnostic de choc septique
3. Statut Ne pas réanimer
4. Cirrhose du foie enfant B ou C
5. Saignement actif
6. Malignité hématologique aiguë
7. Syndrome de détresse respiratoire aiguë concomitante (SDRA) sévère
8. Plus de 4h après avoir officiellement satisfait aux critères de choc septique

II. Randomisation Les patients recrutés seront randomisés pour une réanimation ciblée sur la perfusion périphérique (groupe A) dans le but de normaliser le temps de remplissage capillaire (CRT), ou une réanimation ciblée sur le lactate (groupe B) dans le but soit de normaliser le lactate, soit d'atteindre une > Diminution de 20 % par heure pendant la période d'étude de 8 h.

La séquence de randomisation sera générée par un statisticien externe du DSMB avec l'utilisation d'un programme informatique et une allocation de 1:1. La randomisation utilisant une taille de bloc de huit sera stratifiée selon les centres participants.

La dissimulation de l'attribution sera maintenue au moyen d'un système de randomisation centralisé et automatisé basé sur le Web, disponible 24 heures sur 24 (RedCap Cloud). Le groupe auquel le patient est affecté ne sera divulgué qu'après l'enregistrement des informations dans le système électronique. Une telle mesure empêche l'investigateur et l'équipe médicale de prédire dans quel groupe de traitement le patient sera affecté. Pour inclure un patient dans l'étude, les investigateurs doivent simplement accéder au site Web de l'étude et remplir un court formulaire de dossier médical.

Les statisticiens et le chercheur responsable de l'attribution de l'événement ne seront pas informés de l'attribution du groupe.

L'attribution du traitement ne sera pas enregistrée dans le dossier médical ou le système électronique de surveillance des données du patient et les cliniciens des services généraux, qui s'occupent des patients après la sortie de l'USI, ne seront pas au courant de l'attribution du traitement.

III. Évaluations Démographie de base, comorbidités, physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique (APACHE) II, source et traitement de la septicémie

réanimation pré-USI et équilibre hydrique

Biomarqueurs : prélèvement de procalcitonine (PCT) ou de protéine c-réactive (CRP) et d'adrénomédulline (MR-ProADM)

Critères CANAPÉ + AKI

Hémodynamique : fréquence cardiaque (FC), pression artérielle systolique (PAS), pression artérielle diastolique (PAD), MAP, pression veineuse centrale (CVP), prédicteurs dynamiques (DP) de la réactivité hydrique (FR), pression intra-abdominale (IAP), NE niveaux, diurèse

Perfusion : lactate, ScvO2, P(cv-a)CO2, hémoglobine (Hb), gaz du sang veineux central et artériel, TRC, score de marbrure, indice de perfusion (le cas échéant)

Évolution des critères SOFA et AKI à 8, 24, 48 et 72h Hémodynamique toutes les heures jusqu'à 8h Administration liquidienne et bilan à 8, 24, 48 et 72h Bilan complet de la perfusion lorsque le paramètre ciblé est normalisé puis à 8, 24, 48 et 72h des médicaments vasoactifs et de l'utilisation de dobutamine/milrinone Registre des MV et RRT Ré-analyse de contrôle à la source à 4h Thérapies de secours : hémofiltration à haut volume (HVHF), vasopressine, épinéphrine, stéroïdes, autres Échocardiographie au moins une fois pendant la période d'étude Suivi jusqu'à 28 jours pour l'utilisation de MV, RRT et vasopresseurs Mortalité toutes causes à la sortie de l'hôpital, 28 et 90 jours Cause de décès

IV. Principes de prise en charge générale L'identification et le traitement de la source du sepsis doivent être poursuivis en priorité dans le traitement de première intention. Un cathéter veineux central et une ligne artérielle sont insérés dans tous, et l'utilisation d'un cathéter artériel pulmonaire ou d'un dispositif PiCCO est recommandée pour les patients ayant des antécédents médicaux d'insuffisance cardiaque ou de SDRA concomitant.

L'échocardiographie sera effectuée systématiquement dès que possible après l'admission pour évaluer la fonction cardiaque basale, et répétée si nécessaire pour aider à évaluer l'état de précharge grâce à la distensibilité de la veine cave inférieure si nécessaire.

La NE sera le vasopresseur de choix et ajustée à une PAM ≥ 65 mmHg chez tous les patients.

Les concentrations d'hémoglobine seront maintenues à 8 g/dl ou plus pour optimiser la teneur artérielle en O2. Les paramètres de ventilation mécanique sont ajustés en fonction des recommandations en vigueur. Des thérapies de secours telles que l'épinéphrine, les analogues de la vasopressine, les stéroïdes ou différentes techniques de purification du sang comme l'hémofiltration à haut volume seront décidées selon la pratique habituelle des centres concernés chez les patients évoluant avec un choc septique réfractaire.

C. Protocole d'étude

Une approche séquentielle de la réanimation sera suivie dans les deux groupes. Le temps 0 est le point de départ lorsqu'après la randomisation, un cathéter veineux central (CVC) et une ligne artérielle sont en place, et les mesures basales sont effectuées, y compris l'hémodynamique et le prélèvement sanguin.

La période d'étude sera de 8 heures et après cela, les réanimateurs traitants pourront continuer le traitement selon leur pratique habituelle ou le protocole du service.

I. Tests et procédures pendant la période d'étude Évaluation du temps de remplissage capillaire Le CRT sera mesuré en appliquant une pression ferme sur la surface ventrale de la phalange distale de l'index droit avec une lame de microscope en verre. La pression sera augmentée jusqu'à ce que la peau soit vide, puis maintenue pendant 10 secondes. Le temps de retour de la couleur de peau normale sera enregistré avec un chronomètre, et > 3 secondes est défini comme anormal.

Mesures de lactate Une valeur normale de lactate est définie comme étant inférieure à 2 mmol/l. Le lactate sera évalué avec la technique la plus facilement disponible pour chaque centre, y compris les niveaux sériques artériels (avec des analyseurs de gaz communs au laboratoire central) ou les niveaux capillaires avec des bandelettes de reconnaissance de lactate.

Fluid responsiveness (FR) C'est la première étape. FR sera évalué avec une approche structurée. Fondamentalement, les prédicteurs dynamiques (DP) seront évalués en fonction de l'état de fond du patient.

Chez les patients ventilés mécaniquement adaptés sous sédation sans arythmie, la variation de la pression pulsée (PPV) ou la variation du volume d'éjection systolique (SVV) sera utilisée en premier choix. Un statut FR+ est établi avec des valeurs ≥ 13 % et 10 %, respectivement. En cas de résultat négatif, la VPP et la SVV seront réévaluées après une augmentation transitoire du volume courant (VT) à 8 ml/kg (une minute). Une augmentation > 3,5 % et 2,5 % de la VPP ou de la SVV, respectivement, sera considérée comme FR+.

Chez les patients souffrant d'arythmie, les tests à privilégier seront le test d'occlusion en fin d'expiration avec une pause de 15 sec (> pression différentielle > 5 % considérée comme positive), ou l'échocardiographie évaluant l'indice de distensibilité de la veine cave inférieure (VCI) (> 15 % considéré comme + ).

Chez les patients en respiration spontanée ou les patients non sédatifs sous VM, une manœuvre d'élévation passive de la jambe (PLR) sera réalisée avec un début (10 % considéré comme FR+. Si cela n'est pas obtenu et pour exclure une réponse faussement négative, la manœuvre sera répétée en évaluant l'intégrale temporelle de la vitesse aortique (VTI) avec échocardiographie avant et après PLR avec une augmentation > 15 % de la VTI acceptée comme FR+.

Provocation liquidienne Chez les patients FR+, la première étape de réanimation consiste à administrer un bolus liquidien (FB) de 500 ml de cristalloïdes toutes les 30 min jusqu'à ce que le CRT soit normalisé dans le groupe A, ou que la DP devienne négative dans le groupe B. La DP et la CVP seront mesurées avant et après chaque bolus dans les deux groupes.

Mesures de sécurité pendant les épreuves liquidiennes La pression veineuse centrale (PVC) et la FR seront réévaluées après toute provocation liquidienne. Si le CVP augmente

Si la CVP augmente ≥ 5 mmHg ou FR est -, les fluides seront arrêtés et le patient passera à l'étape suivante.

Test vasopresseur Chez les patients FR- présentant un CRT anormal persistant ou avec un lactate encore anormal qui a diminué

Chez les patients précédemment hypertendus, la PAM sera portée à 80-85 mmHg par une augmentation transitoire des doses de NE. CRT et lactate revérifiés (CRT à une heure et lactate à 2h). Si le CRT est normal dans le groupe A, ou si le lactate se normalise ou diminue > 20 % dans le groupe B, la réanimation sera arrêtée et la dose de NE maintenue. Sinon, NE sera réduit aux doses pré-test et le protocole passera à l'étape suivante.

Chez tous les autres patients, la PAM sera réduite dans la plage de 60 à 65 mmHg par des diminutions transitoires des doses de NE, avec les mêmes objectifs et principes que ceux énoncés ci-dessus.

L'utilisation d'inodilatateurs Dobutamine 5 mcg/kg/min ou Milrinone 0,25 mcg/kg/min à doses fixes sera débutée, et CRT ou lactate revérifié (CRT à une heure et lactate à 2h). Si les objectifs ne sont pas atteints, les médicaments seront interrompus et aucune autre mesure ne sera prise pendant la période d'étude, sauf revérifier FR toutes les heures et recommencer les provocations liquidiennes si les patients reçoivent à nouveau FR+.

Chez les répondeurs (mêmes critères que pour le test vasopresseur), l'inodilatateur sera poursuivi tout au long de la période d'étude.

Par mesure de sécurité, les inodilatateurs seront arrêtés si la FC augmente > 15 %, ou si des arythmies, une ischémie ou une hypotension se développent.

Groupe A. Prise en charge de la réanimation ciblée par perfusion périphérique.

Dans ce groupe, l'objectif est de normaliser le CRT en suivant les étapes suivantes dans l'ordre indiqué :

1. Évaluation de la FR
2. Défis liquidiens jusqu'à ce que le CRT soit normal, que le patient ne réponde pas aux fluides ou qu'une mesure de sécurité soit respectée
3. Test vasopresseur
4. Test d'inodilatateur

Par mesure de sécurité, la réanimation ne sera arrêtée même avec un CRT normal qu'en présence d'une macrohémodynamique stable démontrée par la fréquence cardiaque (FC)

Après la normalisation du CRT à n'importe quelle étape, le CRT sera réévalué toutes les heures pendant la période d'étude. Si, à un moment quelconque, cela redevient anormal, la séquence de réanimation sera redémarrée.

Groupe B. Prise en charge de la réanimation ciblée au lactate.

Dans ce groupe, l'objectif est de normaliser les niveaux de lactate ou d'obtenir un taux de diminution d'au moins 20 %/2h, en suivant les étapes suivantes dans l'ordre indiqué, en réévaluant toujours le lactate à intervalles de 2h.

1. Évaluation de la FR
2. Provocations liquidiennes jusqu'à ce que la limite FR ou CVP de sécurité soit atteinte pendant les intervalles bi-horaires entre les évaluations de lactate
3. Test vasopresseur
4. Inodilatateurs

Le lactate sera évalué toutes les deux heures pendant la période d'étude de 8h. Si après avoir atteint l'objectif de lactate, le lactate redevient anormal ou le taux de diminution tourne

D. Taille de l'échantillon Il a été démontré que la mortalité chez les patients présentant des niveaux élevés de lactate dans un dysfonctionnement circulatoire dépasse 40 %. De plus, plusieurs études ont montré qu'une perfusion périphérique anormale est associée à une mortalité supérieure à 40 %.

Les investigateurs devraient recruter 420 patients. Avec cette taille d'échantillon, l'étude aura une puissance de 90 % pour détecter une réduction de la mortalité à 28 jours de 45 % à 30 %, à un seuil de signification de 5 %, compte tenu de l'analyse du délai avant l'événement. Les chercheurs considèrent qu'une diminution de 15 % de la mortalité a un effet direct sur la mise en œuvre clinique. Des effets similaires sur la mortalité ont été mis en évidence dans des études de réanimation précoce. De plus, il a été démontré que la limitation de l'administration de liquide chez les patients souffrant de choc septique et de perfusion périphérique normale réduit la défaillance d'organe, qui est la principale cause de décès chez ces patients.

En visant une diminution plus faible de la mortalité (comme 10 %), cette taille d'échantillon n'aurait qu'une puissance de 57 % pour détecter les avantages. Par conséquent, les enquêteurs utiliseront une approche adaptative qui permettra une réestimation de la taille de l'échantillon lors de l'analyse intermédiaire lorsque 75 % de l'échantillon aura été recruté. La réestimation de la taille de l'échantillon sera effectuée par le DSMB si la taille de l'effet observée dans l'analyse intermédiaire est comprise entre 10 % et

E. Plan d'analyse statistique

Un plan d'analyse statistique détaillé sera préparé avant de procéder au recrutement des patients. Les caractéristiques essentielles de ce plan d'analyse statistique sont décrites ci-dessous.

Toutes les analyses seront basées sur le principe de l'intention de traiter. Les enquêteurs évalueront l'effet de la réanimation ciblée par perfusion périphérique (groupe A) par rapport à la réanimation ciblée par le lactate (groupe B) sur le critère de jugement principal par le biais du rapport de risque avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % et la comparaison des courbes de Kaplan-Meier (en utilisant test du log-rank). Les résultats secondaires binaires seront comparés à l'aide de risques relatifs, d'IC ​​à 95 % et de tests du chi carré. Les résultats pour les résultats continus avec une distribution normale seront exprimés sous forme de différence moyenne, d'IC ​​à 95 % et de valeur P calculée par le test t. Les résultats continus avec une distribution asymétrique seront évalués par le test de Wilcoxon.

Les enquêteurs analyseront les effets des fluides à l'étude sur le résultat principal dans les sous-groupes suivants :

1. Patients avec un lactate > 4,0 mmol/l tel que défini par SSC
2. Patients sans source d'infection confirmée (car cela pourrait augmenter la traduction de l'étude à d'autres personnes gravement malades).
3. Patients avec de faibles scores APACHE II / SOFA
4. Patients avec une différence de plus de 10 % du niveau de lactate entre le tout premier mesuré et la ligne de base au début de l'étude.