Vroege, doelgerichte therapie met behulp van een fysiologische holistische kijk. De ANDROMEDA-SHOCK-studie (ANDROMEDA)

Vroege doelgerichte therapie met behulp van een fysiologische holistische kijk. Een multicenter studie in Latijns-Amerika: de ANDROMEDA-SHOCK Study

Hypothese Perifere perfusie geleide reanimatie bij septische shock wordt geassocieerd met lagere mortaliteit, minder orgaandisfuncties, minder mechanische ventilatie (MV), minder vasopressorbelasting en minder nierfunctievervangende therapieën dan een op lactaat gerichte reanimatiestrategie.

Met behulp van een holistische kijk op het optimaliseren van weefselperfusie en oxygenatie streven de onderzoekers ernaar de mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met septische shock te verminderen.

A. Achtergrond Septische shock is een zeer dodelijke aandoening die gepaard gaat met een sterfterisico van 30 tot 60%. Het is momenteel de meest voorkomende doodsoorzaak op de intensive care (ICU), zoals de onderzoekers hebben aangetoond in een recente Chileense prevalentiestudie. Verschillende pathogene factoren zoals hypovolemie, myocardiale depressie, vasoplegie en afwijkingen in de microcirculatie kunnen in ernstige gevallen progressieve weefselhyperfusie veroorzaken. In deze context wordt aanhoudende hyperlactatemie traditioneel beschouwd als het kenmerk van aanhoudende weefselhypoxie tijdens septische shock, en daarom wordt lactaatnormalisatie aanbevolen als reanimatiedoel door de Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Pathofysiologische determinanten van aanhoudende hyperlactatemie

De fysiologische basis van lactaatvorming of -klaring tijdens septische shock is onderwerp van actief onderzoek geweest. Hypovolemie-geïnduceerde hypoperfusie is waarschijnlijk het overheersende pathogene mechanisme tijdens de vroege fase. Sommige patiënten lossen acute circulatiestoornissen op en zuiveren lactaat na initiële vloeistofreanimatie, terwijl anderen evolueren naar een aanhoudende circulatiestoornis met hyperlactatemie. Naast hypoperfusie zijn verschillende mechanismen in verband gebracht met aanhoudende hyperlactatemie, maar recente literatuur heeft de rol benadrukt van aanhoudende hyperadrenergie met verhoogde spieraërobe glycolyse, een aandoening die stress-hyperlactatemie wordt genoemd, en ook van verminderde hepatische lactaatklaring.

De onderzoekers hebben de betekenis en mogelijke determinanten van hyperlactatemie onderzocht in een reeks klinische fysiologische onderzoeken die de afgelopen 15 jaar zijn uitgevoerd. Deze onderzoeken hebben de drie meest relevante pathogene factoren die betrokken zijn bij aanhoudende hyperlactatemie behandeld: openlijke of occulte hypoperfusie, hyperadrenerge toestand en verminderde hepatische klaring. De complexiteit van dit onderwerp wordt ook benadrukt door een recentere studie waarin de onderzoekers aantoonden dat de afname van lactaat tijdens succesvolle septische shock-reanimatie een bifasisch patroon vertoont, een vroege snelle afname parallel aan normalisatie van meer stroomgevoelige variabelen (zie hieronder), gevolgd door een langzamer herstel daarna. Dit laatste hield uiteindelijk verband met niet-flow-afhankelijke mechanismen zoals hyperadrenerge toestand en/of vertraagde hepatische klaring.

Aanhoudende hyperlactatemie na initiële reanimatie is bijzonder moeilijk te interpreteren, zoals gesuggereerd door het uitgebreide onderzoek dat hierboven is samengevat. Het optimaliseren van de systemische doorbloeding kan aanhoudende hypoperfusie, een potentiële bron van anaerobe lactaatproductie, omkeren. Vanuit dit perspectief zijn sommige van de pathogene factoren die betrokken zijn bij hyperlactatemie potentieel stromingsgevoelig, en andere niet. Onderscheid tussen de twee scenario's kan verdere reanimatie sterk beïnvloeden. Als aanhoudende hyperlactatemie wordt veroorzaakt door niet-hypoperfusiegerelateerde mechanismen, dan kunnen aanhoudende inspanningen gericht op het verhogen van CO2 leiden tot nadelige effecten van overmatig vocht of inotropen, een feit dat nu goed wordt aangetoond in de literatuur. De beslissing wanneer moet worden aangenomen dat een patiënt volledig is gereanimeerd en als gevolg daarvan verdere interventies moet stoppen, is een mijlpaal en lijkt zeer relevant, aangezien de resultaten van een aantal recente onderzoeken het bewustzijn hebben vergroot over het risico van vochtophoping en/of van vasopressoren en inodilatatoren zoals longoedeem, verhoogde intra-abdominale hypertensie, acuut nierletsel, vertraagde ontwenning, aritmieën, hepatosplanchnische of myocardiale ischemie, naast andere problemen. Op deze manier kan overmatige reanimatie uiteindelijk de morbiditeit en/of mortaliteit verhogen.

Is hyperlactatemie een geldig reanimatiedoel bij septische shock?

Het is niet verrassend dat lactaatklaring of -normalisatie wereldwijd wordt gebruikt als reanimatiedoelen. SSC, de meest ambitieuze en wereldwijde samenwerking op het gebied van kritieke zorg, heeft inderdaad voorgesteld om septische shockreanimatie te concentreren op het normaliseren van macrohemodynamische parameters en lactaat. SSC-richtlijnen worden in veel landen gevolgd en er is gerapporteerd dat naleving van aanbevolen behandelingsbundels verband houdt met verbeterde overleving, hoewel de rol van elk afzonderlijk onderdeel niet duidelijk is. Lactaatklaring, gedefinieerd door een verandering van lactaatniveaus tussen twee tijdstippen, en uitgedrukt als een lactaatvermindering van 10-20% per uur, of een afname van ten minste 10% in 6 uur tijdens vroege reanimatie, is gerelateerd aan overleving, en getest als een doel in twee belangrijke onderzoeken met tegenstrijdige resultaten.

Er zijn echter verschillende onopgeloste aspecten en zorgen over de rol van lactaat als geschikt reanimatiedoel. Ten eerste is het niet duidelijk of het selecteren van lactaatklaring versus lactaatnormalisatie als reanimatiedoelen gelijkwaardig is, maar wat nog belangrijker is, of deze beslissing leidt tot een vergelijkbare tijdige oplossing van weefselhyperfusie of hypoxie. Ten tweede, aangezien niet-hypoperfusiegerelateerde oorzaken van hyperlactatemie de overhand zouden kunnen hebben bij een onbekend aantal patiënten, zou dit bij ten minste enkele van hen kunnen leiden tot overmatige reanimatie, zoals hierboven vermeld. Ten derde kan de dynamiek van herstel van lactaat een bifasisch patroon vertonen en daarom kan de real-time reactie van lactaat op vloeistofuitdagingen niet eenvoudig zijn, afhankelijk van de hypoperfusiecontext. Sommige overlevenden normaliseren het lactaat zelfs pas na 24 uur evolutie. Daarom lijkt het verplicht om andere mogelijke reanimatiedoelen te onderzoeken.

Mogelijke alternatieve reanimatiedoelen bij septische shock

Een eerste prioriteit is het uitsluiten van aanhoudende hypoperfusie bij patiënten met septische septische shock onder actieve reanimatie. De onderzoekers stelden onlangs voor dat een gelijktijdige analyse van centraal veneuze O2-verzadiging (ScvO2), centraal veneus-arteriële pCO2-gradiënt (P(cv-a)CO2) en perifere perfusie, zoals beoordeeld door capillaire hervultijd (CRT), vlekkerige score of centrale -tot-teen temperatuurverschillen, kunnen nuttig zijn bij het suggereren van een context van hypoperfusie voor patiënten met of zonder hyperlactatemie. Vanuit theoretisch oogpunt bieden deze drie gemakkelijk te beoordelen perfusiegerelateerde variabelen een belangrijk voordeel ten opzichte van lactaat als potentiële reanimatiedoelen bij patiënten met septische shock: ze zijn duidelijk flow-gevoelig en vertonen een veel snellere dynamiek van herstel na systemische bloedstroomoptimalisatie. Met andere woorden, deze parameters kunnen bij op vocht reagerende patiënten binnen enkele minuten verdwijnen in vergelijking met lactaat, dat soms uren nodig heeft om te herstellen. De onderzoekers toonden dit aan door de dynamiek van herstel van deze parameters te analyseren in een cohort van uiteindelijk overlevende septische shockpatiënten. ScvO2, P(cv-a)CO2 en CRT waren al normaal bij bijna 70% van de patiënten na 2 uur vochttoediening, vergeleken met slechts 15% in het geval van lactaat.

Sommige van deze perfusiegerelateerde flowgevoelige parameters hebben echter ook een aantal nadelen. ScvO2 is een complexe fysiologische variabele. Het werd tot voor kort veel gebruikt als reanimatiedoel bij ernstig zieke patiënten, hoewel verschillende beperkingen een rechtlijnige interpretatie van de veranderingen ervan in de weg kunnen staan. Normale of zelfs supranormale ScvO2-waarden sluiten bijvoorbeeld geen globale of regionale weefselhypoxie uit, om verschillende redenen die elders naar voren zijn gebracht, maar die ernstige microcirculatiestoornissen omvatten die de weefsel O2-extractiemogelijkheden aantasten. Vallee et al vonden aanhoudend abnormale P(cv-a)CO2-waarden bij 50% van de patiënten met septische shock die al normale ScvO2-waarden hadden bereikt na de eerste reanimatie. Desalniettemin zou in sommige hyperdynamische toestanden een hoge efferente veneuze bloedstroom voldoende kunnen zijn om de globale koolstofdioxide (CO2)-generatie uit hypoperfuseerde weefsels weg te spoelen en dus zou P(cv-a)CO2 normaal kunnen zijn ondanks de aanwezigheid van weefselhypoxie. Een ander probleem voor deze twee variabelen is dat ze noodzakelijkerwijs een centrale veneuze katheterisatie vereisen om te worden beoordeeld, een taak die complex kan zijn om uit te voeren in instellingen met beperkte middelen of op spoedeisende hulp (SEH). Daarom lijkt perifere perfusie het meest veelbelovende alternatieve reanimatiedoel bij patiënten met septische shock.

Perifere perfusie als potentieel reanimatiedoel bij patiënten met septische shock

Het huidgebied mist zelfregulerende stroomcontrole, en daarom schaadt sympathische activering de huidperfusie tijdens circulatiedisfunctie, een proces dat zou kunnen worden geëvalueerd door beoordeling van perifere perfusie. De perifere perfusie kan inderdaad op vele manieren gemakkelijk aan het bed worden geëvalueerd, en daarom kan het in elke omgeving een waardevol monitoringinstrument zijn. De aanwezigheid van een koude, klamme huid, vlekken of CRT worden vaak beschreven als indicaties om vloeistofreanimatie op gang te brengen bij patiënten met sepsis-gerelateerde acute disfunctie van de bloedsomloop.

Het concept van CRT, de meest relevante parameter, is gebaseerd op deze aanname. Het werd in eerste instantie voorgesteld bij traumapatiënten, maar enkele negatieve onderzoeken die geen verband vonden met systemische hemodynamica verhinderden verder onderzoek naar deze variabele. Meer recentelijk ontdekten Lima et al echter dat abnormale perifere perfusie geassocieerd is met hyperlactatemie en orgaandisfuncties bij ernstig zieke patiënten. Andere auteurs bevestigden deze bevinding en bouwden een robuuste hoeveelheid bewijsmateriaal op ter ondersteuning van de sterke prognostische waarde van abnormale perifere perfusie in de context van de intensive care (ICU).

De onderzoekers merkten op dat CRT de eerste parameter was die werd genormaliseerd in een cohort van patiënten met septische shock en dit voorspelde lactaatnormalisatie na 24 uur en overleving. Bovendien suggereren enkele recente klinische gegevens dat het richten op perifere perfusie tijdens reanimatie met septische shock de uitkomst zou kunnen verbeteren. van Genderen et al voerden een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit waarbij twee reanimatieprotocollen werden vergeleken; één gericht op normale perifere perfusie en de andere op standaardbehandeling bij 30 IC-patiënten. De studie toonde aan dat het richten op perifere perfusie veilig is en gepaard gaat met minder vochttoediening en orgaandisfuncties. Daarom zou een parameter zoals CRT met een snelle responstijd erg nuttig kunnen zijn om de respons te testen op behandelingen met een sterke fysiologische impact, zoals vloeistofbelasting, vooral op de SEH of in omgevingen met beperkte middelen. In een prospectieve niet-gepubliceerde studie uitgevoerd in een cohort van 100 patiënten die net op de SEH waren opgenomen, ontdekten de onderzoekers dat patiënten die een normale CRT vertoonden na initiële vloeistofbelasting een ziekenhuissterfte hadden van minder dan 10%, vergeleken met 55% bij patiënten met abnormale waarden.

Hoe kunnen vloeistofbelasting en reanimatie de perifere perfusie verbeteren? Er is een ingewikkelde relatie tussen macrohemodynamica en perifere perfusie. Beiden worden beïnvloed door hypovolemie en hebben de neiging parallel te verbeteren bij patiënten die op vocht reageren. Hun relatieve veranderingen zijn echter niet goed gecorreleerd. De gunstige effecten van vloeistoffen en vasoactieve geneesmiddelen kunnen worden verklaard door een toename van CO2 of perfusiedruk, een afname van de neurohumorale respons op hypovolemie en uiteindelijk door directe effecten op het niveau van de microcirculatie. Wat het mechanisme ook is, normalisatie van perifere perfusieparameters lijkt te wijzen op een succesvolle omkering van initiële disfunctie van de bloedsomloop.

Er zijn enkele gegevens die suggereren dat vasopressoraanpassing en/of indilatatoren onder bepaalde omstandigheden gunstige effecten kunnen hebben op de perifere perfusie of microcirculatie. Jhanji et al. toonden aan dat het verhogen van de gemiddelde arteriële druk (MAP) tot 90 mmHg met doses noradrenaline (NE) tot 0,41 mcg/kg/min de zuurstofdruk in het huidweefsel (PtO2) en de cutane microvasculaire rode bloedcelflux verbeterde in een cohort van septische shock patiënten. Dezelfde groep behaalde vergelijkbare resultaten in een ander cohort van postoperatieve patiënten na een grote buikoperatie, maar met een interventie bestaande uit optimalisering van het slagvolume met vloeistofprovocaties en een indilatator (dopexamine) in een vaste dosis. Dubin et al. toonden aan dat het verhogen van de MAP tot 85 mmHg met oplopende doses noradrenaline (NE) tot 0,74 mcg/kg/min de sublinguale microcirculatie verbeterde bij septische shockpatiënten met de slechtste microcirculatie bij baseline. Dobutamine in vaste doses van 5 mcg/kg/min verbeterde de sublinguale microcirculatie in een ander cohort van patiënten met septische shock. Anderzijds veroorzaakte actieve vasodilatatie met nitroglycerine een duidelijke verbetering van de perifere perfusieparameters bij een groep shockpatiënten, ondanks een gemiddelde daling van de MAP van 14 mmHg. Op basis van deze bevindingen en andere gegevens werd voorgesteld dat tolerante hypotensie uiteindelijk de microcirculatoire aandrijfdruk zou kunnen verbeteren bij patiënten met acuut falen van de bloedsomloop. Samenvattend lijkt het erop dat farmacologische therapieën gericht op het verbeteren van de perifere perfusie individueel kunnen worden aangepast, maar afhankelijk van de klinische context kunnen leiden tot het verhogen of verlagen van vasopressoren en MAP, inodilatatoren of zuivere vasodilatatoren.

Meer recent voegden Bakker et al. nog een belangrijk stuk informatie toe na het uitvoeren van een pilootstudie bij 30 patiënten met septische shock die vroegtijdig werden gereanimeerd. In deze studie waren CRT en huidvlekken gecorreleerd met de pulsatiliteitsindex, een echografisch surrogaat van vasculaire tonus, van viscerale organen. Dit betekent dat verbetering van de perifere perfusie parallel kan gaan met verbetering van de hepatosplanchnische perfusie, wat uiteindelijk de goede prognose verklaart die gepaard gaat met herstel van CRT en andere gerelateerde parameters.

Het gebruik van perifere perfusie voor reanimatie bij septische shock heeft ook verschillende potentiële nadelen. Ten eerste is er een zekere mate van subjectiviteit en variabiliteit tussen waarnemers in sommige van de parameters die worden gebruikt om het te beoordelen, zoals CRT en vlekken. Ten tweede kan het in sommige situaties, zoals bij patiënten met een donkere huid, niet worden geëvalueerd. Ten derde, en wat nog belangrijker is, is het corpus van bewijs dat ondersteunt dat verbetering van perifere perfusie geassocieerd is met het oplossen van diepe weefsel- of microcirculatoire hypoperfusie, of hypoxie, nog schaars.

Echter, de uitstekende prognose geassocieerd met CRT-herstel, de snelle reactietijd op vloeistofbelasting, de eenvoud van de beoordeling, de beschikbaarheid ervan in beperkte middelen, en recente gegevens die suggereren dat het zou kunnen veranderen parallel aan perfusie van fysiologisch relevantere gebieden zoals als de hepatosplanchnische regio, vormen een sterke achtergrond om studies te promoten die het nut ervan evalueren om reanimatie bij patiënten met septische shock te begeleiden.

Waarom perifere perfusie vergelijken met lactaat als doelwit voor septische shockreanimatie?

Als we de hierboven vermelde theoretische achtergrond samenvatten, is het aannemelijk dat normalisatie van perifere perfusie in vergelijking met normalisatie of een snelle afname (> 20%/2 uur) van lactaat geassocieerd zou kunnen zijn met minder vochttoediening en secundair minder positieve 24-uurs vochtbalansen. Uiteindelijk kunnen minder positieve vochtbalansen in verband worden gebracht met minder orgaandisfuncties, met name respiratoire (oxygenatie, beademingsdagen), renale (minder toename van creatinine en nierfunctievervangende therapie) en gastro-intestinale (minder toename van intra-abdominale druk). Bovendien kan perifere perfusie gerichte reanimatie ook geassocieerd zijn met minder vasopressorbelasting en minder gebruik van inodilatatoren, waardoor andere mogelijke complicaties zoals hepatosplanchnische hypoperfusie, aritmieën of myocardischemie worden voorkomen. Uiteindelijk zou dit kunnen leiden tot minder sterfte door een combinatie van de voorgaande redenen.

Hypothese Perifere perfusie geleide reanimatie bij septische shock wordt geassocieerd met lagere mortaliteit, minder orgaandisfuncties, minder mechanische ventilatie (MV), minder vasopressorbelasting en minder nierfunctievervangende therapieën dan een op lactaat gerichte reanimatiestrategie.

Ontwerp Multicenter, open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie, uitgevoerd onder supervisie van een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Hoofddoel Testen of op perifere perfusie gerichte reanimatie bij septische shock geassocieerd is met een lagere mortaliteit na 28 dagen dan een op lactaat gerichte reanimatie.

Primaire uitkomst Sterfte door alle oorzaken gedurende 28 dagen

Secundaire uitkomsten Behoefte aan mechanische beademing Behoefte aan nierfunctievervangende therapieën (RRT) Dagen vrij van MV, vasopressoren en RRT in 28 dagen Sequential Organ failure Assessment (SOFA) op 8, 24, 48 en 72 uur Acuut nierletsel (AKI) Intra-abdominaal hypertensie Vochtbalans na 8, 24, 48 en 72 uur Ziekenhuis door alle oorzaken en 90 dagen sterfte Intensive care (ICU) en opnameduur in het ziekenhuis

I. Criteria voor opname van patiënten

Volwassen patiënten (≥18 jaar) worden gescreend op de volgende inclusiecriteria:

Septische shock gediagnosticeerd bij opname op de IC volgens de Sepsis-3 Consensus Conference (in principe septische patiënten met hypotensie die noradrenaline (NE) nodig hebben om een ​​gemiddelde arteriële druk (MAP) van ≥ 65 mmHg te behouden, en serumlactaatspiegels > 2 mmol/l na initiële vloeistoftoediening met ten minste 20/ml kg in één uur.

Uitsluitingscriteria

1. Zwangerschap
2. Verwachte operatie of dialyseprocedure gedurende de eerste 8 uur na de diagnose septische shock
3. Status niet-reanimeren
4. Levercirrose bij kinderen B of C
5. Actieve bloeding
6. Acute hematologische maligniteit
7. Ernstig gelijktijdig acuut respiratory distress syndrome (ARDS)
8. Meer dan 4 uur na het officieel voldoen aan de criteria voor septische shock

II. Randomisatie Gerekruteerde patiënten zullen worden gerandomiseerd naar een op perifere perfusie gerichte reanimatie (groep A) met als doel het normaliseren van de capillaire vullingstijd (CRT), of een op lactaat gerichte reanimatie (groep B) met als doel het lactaat te normaliseren of een > 20% afname per uur tijdens de 8 uur durende studieperiode.

De randomisatiereeks wordt gegenereerd door een externe statisticus van de DSMB met behulp van een computerprogramma en een toewijzing van 1:1. De randomisatie met een blokgrootte van acht wordt gestratificeerd volgens de deelnemende centra.

De verberging van toewijzingen zal worden gehandhaafd door middel van een webgebaseerd centraal, geautomatiseerd randomisatiesysteem dat 24 uur per dag beschikbaar is (RedCap Cloud). De groep waarin de patiënt is ingedeeld wordt pas bekend gemaakt nadat de gegevens zijn vastgelegd in het elektronisch systeem. Een dergelijke maatregel voorkomt dat de onderzoeker en het medisch team kunnen voorspellen in welke behandelgroep de patiënt zal worden ingedeeld. Om een ​​patiënt in het onderzoek op te nemen, moeten onderzoekers gewoon naar de onderzoekswebsite gaan en een kort medisch dossier invullen.

Statistici en de onderzoeker die verantwoordelijk is voor de toewijzing van gebeurtenissen zullen blind zijn voor de groepstoewijzing.

De behandelopdracht wordt niet vastgelegd in het medische dossier of het elektronische monitoringsysteem voor patiëntgegevens en clinici op algemene afdelingen, die voor de patiënten zorgen na ontslag uit de IC, zullen niet op de hoogte zijn van de behandelopdracht.

III. Beoordelingen Baseline Demografie, comorbiditeit, acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie (APACHE) II, bron en behandeling van sepsis

pre-IC-reanimatie en vochtbalans

Biomarkers: procalcitonine (PCT) of c-reactief proteïne (CRP) en adrenomedullin (MR-ProADM) bemonstering

SOFA + AKI-criteria

Hemodynamica: hartslag (HR), systolische bloeddruk (SBP), diastolische bloeddruk (DBP), MAP, centrale veneuze druk (CVP), dynamische voorspellers (DP) van vloeistofresponsiviteit (FR), intra-abdominale druk (IAP), NE niveaus, diurese

Perfusie: lactaat, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobine (Hb), centraal veneuze en arteriële bloedgassen, CRT, vlekscore, perfusie-index (indien beschikbaar)

Evolutie SOFA- en AKI-criteria op 8, 24, 48 en 72 uur Hemodynamica elk uur tot 8 uur Vloeistoftoediening en balans op 8, 24, 48 en 72 uur Volledige perfusiebeoordeling wanneer de beoogde parameter is genormaliseerd en vervolgens op 8, 24, 48 en 72 uur Registreren van vasoactieve geneesmiddelen en gebruik van dobutamine/milrinon Register van MV en RRT Heranalyse van de broncontrole om de 4 uur Reddingstherapieën: hoogvolumehemofiltratie (HVHF), vasopressine, epinefrine, steroïden, andere Echocardiografie minstens één keer tijdens de onderzoeksperiode Follow-up tot 28 dagen voor gebruik van MV, RRT en vasopressoren Mortaliteit door alle oorzaken bij ontslag uit het ziekenhuis, 28 en 90 dagen Doodsoorzaak

IV. Principes van algemeen management Identificatie en behandeling van de bron van sepsis moet worden nagestreefd als een prioriteit van eerstelijnsbehandeling. In alle gevallen worden een centrale veneuze katheter en een arteriële lijn ingebracht, en het gebruik van een pulmonale arteriekatheter of een PiCCO-apparaat wordt aanbevolen voor patiënten met een medische voorgeschiedenis van hartfalen of met bijkomende ARDS.

Echocardiografie zal zo snel mogelijk na opname routinematig worden uitgevoerd om de basale hartfunctie te evalueren, en indien nodig herhaald om te helpen bij het beoordelen van de preload-status door middel van inferieure vena cava-distensibiliteit.

NE zal de favoriete vasopressor zijn en bij alle patiënten worden aangepast naar een MAP ≥ 65 mmHg.

De hemoglobineconcentraties worden gehandhaafd op 8 g/dl of hoger om het arteriële O2-gehalte te optimaliseren. Mechanische ventilatie-instellingen worden aangepast volgens de huidige aanbeveling. Rescue-therapieën zoals epinefrine, vasopressine-analogen, steroïden of verschillende bloedzuiveringstechnieken zoals hemofiltratie met hoog volume zullen worden beslist volgens de gebruikelijke praktijk van de betrokken centra bij patiënten die evolueren met refractaire septische shock.

C. Studieprotocol

In beide groepen wordt een sequentiële benadering van reanimatie gevolgd. Tijd 0 is het startpunt wanneer na randomisatie een centraal veneuze katheter (CVC) en een arteriële lijn zijn geplaatst en de basale metingen worden uitgevoerd inclusief hemodynamica en bloedafname.

De onderzoeksperiode zal 8 uur bedragen en daarna kunnen behandelend intensivisten de behandeling voortzetten volgens hun gebruikelijke praktijk of afdelingsprotocol.

I. Tests en procedures tijdens de onderzoeksperiode Beoordeling van de capillaire hervultijd CRT zal worden gemeten door stevige druk uit te oefenen op het ventrale oppervlak van de distale falanx van de rechter wijsvinger met een glazen microscoopglaasje. De druk wordt verhoogd totdat de huid leeg is en wordt vervolgens gedurende 10 seconden gehandhaafd. De tijd voor terugkeer van de normale huidskleur wordt geregistreerd met een chronometer, en > 3 seconden wordt gedefinieerd als abnormaal.

Lactaatmetingen Een normale lactaatwaarde wordt gedefinieerd als minder dan 2 mmol/l. Lactaat zal worden beoordeeld met de techniek die gemakkelijker beschikbaar is voor elk centrum, inclusief arteriële serumniveaus (met gewone gasanalysatoren in het centrale laboratorium) of capillaire niveaus met lactaatverkenningsstrips.

Fluid responsiveness (FR) Dit is de eerste stap. FR wordt gestructureerd beoordeeld. Kortom, dynamische voorspellers (DP) zullen worden geëvalueerd, afhankelijk van de achtergrondstatus van de patiënt.

Bij gesedeerde aangepaste mechanisch beademde patiënten zonder aritmieën zal polsdrukvariatie (PPV) of slagvolumevariatie (SVV) als eerste keuze worden gebruikt. Een FR+ status wordt vastgesteld met respectievelijk waarden ≥ 13% en 10%. Indien negatief, worden PPV en SVV opnieuw beoordeeld na een tijdelijke toename van het teugvolume (VT) tot 8 ml/kg (één minuut). Een stijging van respectievelijk >3,5% en 2,5% in PPV of SVV wordt beschouwd als FR+.

Bij patiënten met aritmie zijn de tests die de voorkeur hebben de eindexpiratoire occlusietest met een pauze van 15 seconden (> polsdruk >5% als positief beschouwd), of echocardiografie die de uitrekbaarheidsindex van de vena cava inferior (IVC) beoordeelt (>15% beschouwd als + ).

Bij spontaan ademende patiënten of niet-gesedeerde patiënten onder MV, zal een passieve leg rise (PLR) manoeuvre worden uitgevoerd met een vroege (10% beschouwd als FR+. Als dit niet wordt verkregen en om een ​​fout-negatieve respons uit te sluiten, wordt de manoeuvre herhaald waarbij de aortasnelheid-tijdintegraal (VTI) wordt beoordeeld met echocardiografie voor en na PLR met een toename van >15% in VTI geaccepteerd als FR+.

Vloeistofprovocatie Bij FR+-patiënten is de eerste reanimatiestap het toedienen van een vloeistofbolus (FB) van 500 ml kristalloïden elke 30 min totdat CRT genormaliseerd is in groep A, of DP negatief wordt in groep B. DP en CVP zullen vooraf worden gemeten en na elke bolus in beide groepen.

Veiligheidsmaatregelen tijdens vloeistofprovocaties Centrale veneuze druk (CVP) en FR zullen na elke vloeistofprovocatie opnieuw worden geëvalueerd. Als CVP stijgt

Als de CVP met ≥ 5 mmHg stijgt of als de FR - is, wordt de toediening van vloeistoffen gestopt en gaat de patiënt naar de volgende stap.

Vasopressortest Bij FR-patiënten met aanhoudende abnormale CRT of met een nog steeds abnormaal verlaagd lactaat

Bij eerder hypertensieve patiënten zal de MAP worden verhoogd tot een bereik van 80-85 mmHg door tijdelijk stijgende NE-doses. CRT en lactaat opnieuw gecontroleerd (CRT na één uur en lactaat na 2 uur). Als CRT normaal is in groep A, of lactaat normaliseert of >20% afneemt in groep B, wordt de reanimatie gestopt en wordt de NE-dosis gehandhaafd. Als dit niet het geval is, wordt NE teruggebracht tot de pre-testdoses en gaat het protocol naar de volgende stap.

Bij alle andere patiënten wordt de MAP verlaagd tot een bereik van 60-65 mmHg door tijdelijke verlagingen van de NE-doses, met dezelfde doelstellingen en principes als hierboven vermeld.

Het gebruik van indilatatoren Dobutamine 5 mcg/kg/min of Milrinon 0,25 mcg/kg/min in vaste doses zal worden gestart, en CRT of lactaat wordt opnieuw gecontroleerd (CRT na één uur en lactaat na 2 uur). Als de doelen niet worden bereikt, wordt de medicatie stopgezet en wordt er geen verdere actie ondernomen tijdens de onderzoeksperiode, behalve om de FR elk uur opnieuw te controleren en de vloeistofuitdagingen opnieuw te starten als patiënten weer FR+ krijgen.

Bij responders (dezelfde criteria als bij de vasopressortest) zal de indilatator gedurende de onderzoeksperiode worden voortgezet.

Als veiligheidsmaatregel worden indilatatoren stopgezet als de HR >15% stijgt, of aritmieën, ischemie of hypotensie ontstaan.

Groep A. Beheer van op perifere perfusie gerichte reanimatie.

In deze groep is het doel om CRT te normaliseren door de volgende stappen in de gegeven volgorde te volgen:

1. Beoordeling van FR
2. Vloeistofuitdagingen totdat CRT normaal is, de patiënt niet meer reageert of er aan een veiligheidsmaatregel is voldaan
3. Vasopressor-test
4. Inodilator-test

Als veiligheidsmaatregel wordt de reanimatie zelfs met normale CRT alleen gestopt als er sprake is van een stabiele macrohemodynamica, zoals blijkt uit de hartslag (HR).

Na CRT-normalisatie bij elke stap, zal CRT tijdens de onderzoeksperiode elk uur opnieuw worden beoordeeld. Als het op enig moment weer abnormaal wordt, wordt de reanimatiereeks opnieuw gestart.

Groep B. Management van op lactaat gerichte reanimatie.

In deze groep is het doel om de lactaatspiegels te normaliseren of een afnamesnelheid van ten minste 20%/2 uur te krijgen, door de volgende stappen in de gegeven volgorde te volgen, waarbij het lactaat altijd om de 2 uur opnieuw wordt geëvalueerd.

1. Beoordeling van FR
2. Vloeistofprovocaties totdat FR- of veiligheids-CVP-limiet is bereikt tijdens de intervallen van twee uur tussen lactaatbeoordelingen
3. Vasopressor-test
4. Indilatoren

Tijdens de 8 uur durende studieperiode zal lactaat om de twee uur worden beoordeeld. Als na het behalen van het lactaatdoel het lactaat weer abnormaal wordt of de afnamesnelheid omslaat

D. Omvang van de steekproef De mortaliteit bij patiënten met verhoogde lactaatspiegels bij disfunctie van de bloedsomloop is hoger dan 40%. Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat abnormale perifere perfusie gepaard gaat met een mortaliteit van meer dan 40%.

De onderzoekers moeten 420 patiënten inschrijven. Met deze steekproefomvang heeft het onderzoek een vermogen van 90% om een ​​vermindering van de mortaliteit na 28 dagen te detecteren van 45% naar 30%, bij een significantieniveau van 5%, rekening houdend met time-to-event-analyse. De onderzoekers beschouwen een daling van 15% in mortaliteit als een direct klinisch implementatie-effect. Soortgelijke effecten op de mortaliteit zijn aangetoond in vroege reanimatiestudies. Bovendien is aangetoond dat het beperken van de vloeistoftoediening bij patiënten met septische shock en normale perifere perfusie orgaanfalen vermindert, wat de belangrijkste doodsoorzaak is bij deze patiënten.

Wanneer wordt gestreefd naar een kleinere daling van het sterftecijfer (zoals 10%), zou deze steekproefomvang slechts 57% vermogen hebben om voordeel te detecteren. Daarom zullen de onderzoekers een adaptieve benadering gebruiken die een herschatting van de steekproefomvang mogelijk maakt bij de tussentijdse analyse wanneer 75% van de steekproef is gerekruteerd. De herschatting van de steekproefomvang wordt door de DSMB uitgevoerd als de bij de tussentijdse analyse waargenomen effectgrootte tussen 10% en

E. Statistisch analyseplan

Er zal een gedetailleerd plan voor statistische analyse worden opgesteld voordat wordt overgegaan tot de inschrijving van patiënten. De essentiële kenmerken van dit plan voor statistische analyse worden hieronder beschreven.

Alle analyses zullen gebaseerd zijn op het intention-to-treat principe. De onderzoekers beoordelen het effect van op perifere perfusie gerichte reanimatie (groep A) in vergelijking met op lactaat gerichte reanimatie (groep B) op het primaire resultaat door middel van een hazard ratio met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) en Kaplan-Meier-curvevergelijking (met behulp van log-rank-test). Binaire secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken door middel van relatieve risico's, 95%CI's en chikwadraattesten. Resultaten voor continue uitkomsten met normale verdeling worden uitgedrukt als gemiddeld verschil, 95% BI en P-waarde berekend door de t-toets. Continue uitkomsten met asymmetrische verdeling zullen worden beoordeeld door de Wilcoxon-test.

De onderzoekers analyseren de effecten van de studievloeistoffen op de primaire uitkomst in de volgende subgroepen:

1. Patiënten met lactaat > 4,0 mmol/l zoals vastgesteld door SSC
2. Patiënten zonder een bevestigde bron van infectie (aangezien dit de vertaling van het onderzoek naar andere ernstig zieken zou kunnen vergroten).
3. Patiënten met lage APACHE II / SOFA-scores
4. Patiënten met een verschil van meer dan 10% in lactaatniveau tussen de allereerste meting en de baseline bij aanvang van het onderzoek.