Tidlig målrettet terapi ved hjælp af et fysiologisk helhedssyn. ANDROMEDA-SHOCK-undersøgelsen (ANDROMEDA)

Tidlig målstyret terapi ved hjælp af et fysiologisk helhedssyn. En multicenterundersøgelse i Latinamerika: ANDROMEDA-SHOCK-undersøgelsen

Hypotese Perifer perfusionsstyret genoplivning ved septisk shock er forbundet med lavere dødelighed, færre organdysfunktioner, mindre mekanisk ventilation (MV), mindre vasopressorbelastning og færre nyreudskiftningsterapier end en laktat-målrettet genoplivningsstrategi.

Ved at bruge et holistisk syn på optimering af vævsperfusion og iltning sigter efterforskerne mod at reducere dødelighed og sygelighed hos patienter med septisk shock.

A. Baggrund Septisk shock er en meget dødelig tilstand forbundet med en dødelighedsrisiko på 30 til 60 %. Det er i øjeblikket den hyppigste dødsårsag på intensivafdelingen (ICU), som efterforskerne påviste i en nylig chilensk prævalensundersøgelse. Adskillige patogene faktorer såsom hypovolæmi, myokardiedepression, vasoplegi og mikrocirkulatoriske abnormiteter kan inducere progressiv vævshypoperfusion i alvorlige tilfælde. I denne sammenhæng er persisterende hyperlaktæmi traditionelt blevet betragtet som kendetegnende for igangværende vævshypoksi under septisk shock, og derfor anbefales laktatnormalisering som et genoplivningsmål af Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Patofysiologiske determinanter for vedvarende hyperlaktæmi

Det fysiologiske grundlag for lactatdannelse eller -clearance under septisk shock har været et spørgsmål om aktiv forskning. Hypovolæmi-induceret hypoperfusion er sandsynligvis den dominerende patogene mekanisme i den tidlige fase. Nogle patienter løser akut kredsløbsdysfunktion og renser laktat efter initial væskegenoplivning, mens andre udvikler sig til en vedvarende kredsløbsdysfunktion med hyperlaktæmi. Adskillige mekanismer er blevet forbundet med vedvarende hyperlactatæmi udover hypoperfusion, men nyere litteratur har fremhævet rollen af ​​vedvarende hyperadrenergi med øget muskelaerob glykolyse, en tilstand betegnet stresshyperlactatæmi, og også af nedsat leverlactatclearance.

Forskerne har undersøgt betydningen og potentielle determinanter af hyperlaktæmi i en række kliniske fysiologiske undersøgelser udført i løbet af de sidste 15 år. Disse undersøgelser har behandlet de tre mest relevante patogene faktorer, der er involveret i vedvarende hyperlaktæmi: åbenlys eller okkult hypoperfusion, hyperadrenerg tilstand og nedsat leverclearance. Kompleksiteten af ​​dette emne fremhæves også af en nyere undersøgelse, hvor efterforskerne påviste, at laktatfald under vellykket septisk shock-genoplivning udviser et bifasisk mønster, et tidligt hurtigt fald parallelt med normalisering af mere flowfølsomme variable (se nedenfor), efterfulgt af ved en langsommere restitution herefter. Sidstnævnte relaterede sig til sidst til ikke-flowafhængige mekanismer såsom hyperadrenerg tilstand og/eller forsinket leverclearance.

Vedvarende hyperlaktæmi efter indledende genoplivning er særlig vanskelig at fortolke som foreslået af den omfattende forskning, der er opsummeret ovenfor. Optimering af systemisk blodgennemstrømning kan vende igangværende hypoperfusion, en potentiel kilde til anaerob laktatdannelse. Under dette perspektiv er nogle af de patogene faktorer involveret i hyperlaktæmi potentielt flow-følsomme, og andre er ikke. En skelnen mellem de to scenarier kan i høj grad påvirke yderligere genoplivning. Hvis vedvarende hyperlaktæmi er forårsaget af ikke-hypoperfusionsrelaterede mekanismer, så kan vedvarende indsats rettet mod at øge CO føre til skadelige virkninger af overskydende væsker eller inotroper, et faktum, der nu er godt demonstreret i litteraturen. Beslutningen om, hvornår man skal overveje, at en patient er blevet genoplivet og som følge heraf stoppe yderligere interventioner er en milepæl og fremstår som yderst relevant, da resultaterne af en række nyere undersøgelser har øget bevidstheden om risikoen for væskeoverbelastning og/eller af vasopressorer og inodilatorer såsom lungeødem, øget intraabdominal hypertension, akut nyreskade, forsinket fravænning, arytmier, hepatosplanchnisk eller myokardieiskæmi, blandt andre problemer. På denne måde kan over-genoplivning i sidste ende øge sygeligheden og/eller dødeligheden.

Er hyperlaktæmi et gyldigt genoplivningsmål ved septisk shock?

Ikke overraskende bruges laktatclearance eller -normalisering over hele verden som genoplivningsmål. Faktisk har SSC, det mest ambitiøse og globale samarbejde inden for kritisk pleje, foreslået at fokusere septisk shock-genoplivning på normalisering af makrohæmodynamiske parametre og laktat. SSC-retningslinjer følges i mange lande, og overholdelse af anbefalede administrationspakker er blevet rapporteret at være forbundet med forbedret overlevelse, selvom hver enkelt komponents rolle ikke er klar. Laktatclearance, defineret ved en ændring af lactatniveauer mellem to tidspunkter, og udtrykt som en 10-20 % laktatreduktion på timebasis eller et fald på mindst 10 % på 6 timer under tidlig genoplivning er blevet relateret til overlevelse og testet som et mål i to vigtige undersøgelser med modstridende resultater.

Der er dog flere uafklarede aspekter og bekymringer om laktats rolle som et passende genoplivningsmål. For det første er det ikke klart, om valg af lactatclearance versus lactatnormalisering som genoplivningsmål er ækvivalent, men endnu vigtigere, om denne beslutning fører til lignende rettidig opløsning af vævshypperfusion eller hypoxi. For det andet, da ikke-hypoperfusionsrelaterede årsager til hyperlaktæmi kan være fremherskende hos et ukendt antal patienter, kan dette føre til over-genoplivning hos i det mindste nogle af dem som nævnt ovenfor. For det tredje kan dynamikken i genvinding af laktat udvise et bifasisk mønster, og derfor kan realtidsresponsen af ​​laktat på væskeudfordringer ikke være ligetil afhængigt af hypoperfusionskonteksten. Nogle overlevende kan endda normalisere laktat først efter 24 timers udvikling. Derfor fremstår det som obligatorisk at udforske andre potentielle genoplivningsmål.

Potentielle alternative genoplivningsmål i septisk chok

En fornem prioritet er at udelukke igangværende hypoperfusion hos patienter med septisk septisk shock under aktiv genoplivning. Forskerne foreslog for nylig, at en samtidig analyse af central venøs O2-mætning (ScvO2), central venøs-arteriel pCO2-gradient (P(cv-a)CO2) og perifer perfusion vurderet ved kapillær genopfyldningstid (CRT), marmorscore eller central -til-tå temperaturforskelle, kan være nyttige til at foreslå en hypoperfusionskontekst for patienter med eller uden hyperlaktæmi. Fra et teoretisk synspunkt tilbyder disse tre let vurderelige perfusionsrelaterede variabler en vigtig fordel i forhold til laktat som potentielle genoplivningsmål hos patienter med septisk chok: de er tydeligt flow-følsomme og udviser en meget hurtigere restitutionsdynamik efter systemisk blodgennemstrømningsoptimering. Med andre ord kan disse parametre forsvinde på få minutter hos væskeresponderende patienter sammenlignet med laktat, som nogle gange tager timer at komme sig. Forskerne demonstrerede dette ved at analysere dynamikken i genopretning af disse parametre i en kohorte af i sidste ende overlevende septisk shock-patienter. ScvO2, P(cv-a)CO2 og CRT var allerede normale hos næsten 70 % af patienterne efter 2 timers væskegenoplivning, sammenlignet med kun 15 % i tilfælde af laktat.

Der er dog også et par ulemper ved nogle af disse perfusionsrelaterede flowfølsomme parametre. ScvO2 er en kompleks fysiologisk variabel. Det blev meget brugt indtil for nylig som genoplivningsmålet hos kritisk syge patienter, selvom flere begrænsninger kan udelukke en ligetil fortolkning af dens ændringer. For eksempel udelukker normale eller endda supranormale ScvO2-værdier ikke global eller regional vævshypoksi af flere årsager, som er blevet fremhævet andre steder, men som inkluderer alvorlige mikrocirkulatoriske forstyrrelser, der svækker vævs-O2-ekstraktionsevnen. Vallee et al fandt vedvarende unormale P(cv-a)CO2-værdier hos 50 % af patienter med septisk shock, som allerede havde opnået normale ScvO2-værdier efter indledende genoplivning. Ikke desto mindre kunne en høj efferent venøs blodgennemstrømning i nogle hyperdynamiske tilstande være tilstrækkelig til at udvaske den globale kuldioxid (CO2)-generering fra hypoperfunderet væv, og P(cv-a)CO2 kunne således være normal på trods af tilstedeværelsen af ​​vævshypoksi. Et andet problem for disse to variabler er, at de nødvendigvis kræver en central venekateterisering for at blive vurderet, en opgave, der kan være kompleks at udføre i begrænsede ressourcer eller akutafdelinger (ED). Derfor fremstår perifer perfusion som det mest lovende alternative genoplivningsmål hos patienter med septisk shock.

Perifer perfusion som et potentielt genoplivningsmål hos patienter med septisk shock

Hudens territorium mangler autoregulerende flowkontrol, og derfor svækker sympatisk aktivering hudperfusion under kredsløbsdysfunktion, en proces, der kunne evalueres ved perifer perfusionsvurdering. Faktisk kan perifer perfusion nemt evalueres på mange måder ved sengen, og derfor kan det være et værdifuldt overvågningsværktøj i enhver sammenhæng. Tilstedeværelsen af ​​en kold klam hud, pletter eller CRT beskrives ofte som indikationer for at påbegynde væskegenoplivning hos patienter med sepsisrelateret akut kredsløbsdysfunktion.

Begrebet CRT, den mest relevante parameter, er baseret på denne antagelse. Det blev oprindeligt foreslået hos traumepatienter, men nogle negative undersøgelser, der ikke fandt nogen sammenhæng med systemisk hæmodynamik, udelukkede yderligere forskning i denne variabel. For nylig fandt Lima et al imidlertid, at unormal perifer perfusion er forbundet med hyperlaktæmi og organdysfunktioner hos kritisk syge patienter. Andre forfattere bekræftede dette fund og opbyggede en robust mængde af beviser, der understøtter den stærke prognostiske værdi af unormal perifer perfusion i intensivafdelingen (ICU) kontekst.

Efterforskerne observerede, at CRT var den første parameter, der blev normaliseret i en kohorte af septisk shockpatienter, og dette forudsagde laktatnormalisering efter 24 timer og overlevelse. Desuden tyder nogle nyere kliniske data på, at målretning mod perifer perfusion under genoplivning af septisk shock kan forbedre resultatet. van Genderen et al udførte et randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenlignede to genoplivningsprotokoller; den ene rettet mod normal perifer perfusion og den anden til standardbehandling hos 30 intensivafdelinger. Undersøgelsen viste, at målretning af perifer perfusion er sikkert og forbundet med mindre væskeadministration og organdysfunktioner. Derfor kan en parameter som CRT med en hurtig responstid være meget nyttig til at teste responsen på behandlinger med stærk fysiologisk påvirkning såsom væskebelastning, især ved ED eller i begrænsede ressourcer. I en prospektiv ikke-publiceret undersøgelse udført i en kohorte på 100 patienter, der netop er indlagt på akutmodtagelsen, fandt efterforskerne, at patienter, der udviste en normal CRT efter initial væskebelastning havde en hospitalsdødelighed på mindre end 10 % sammenlignet med 55 % hos patienter med unormale værdier.

Hvordan kan væskebelastning og genoplivning forbedre perifer perfusion? Der er et indviklet forhold mellem makrohæmodynamik og perifer perfusion. Begge er påvirket af hypovolæmi og har en tendens til at forbedres parallelt hos væskeresponderende patienter. Deres relative ændringer er dog ikke godt korreleret. De gavnlige virkninger af væsker og vasoaktive lægemidler kan forklares ved en stigning i CO eller perfusionstryk, et fald i den neurohumorale reaktion på hypovolæmi og til sidst ved direkte virkninger på mikrocirkulationsniveauet. Uanset mekanismen, ser normalisering af perifere perfusionsparametre ud til at indikere en vellykket vending af initial cirkulationsdysfunktion.

Der er nogle data, der tyder på, at vasopressorjustering og/eller inodilatorer kan inducere gunstige effekter på perifer perfusion eller mikrocirkulation under visse omstændigheder. Jhanji et al påviste, at øget gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) til 90 mmHg med noradrenalin (NE) doser op til 0,41 mcg/kg/min forbedrede ilttryk i kutant væv (PtO2) og kutan mikrovaskulær flux af røde blodlegemer i en kohorte af septisk shock patienter. Samme gruppe opnåede lignende resultater i en anden kohorte af postoperative patienter efter større abdominal operation, men med en intervention bestående i slagvolumenoptimering med væskeudfordringer og en inodilator (dopexamin) i fast dosis. Dubin et al påviste, at stigende MAP til 85 mmHg med trinvise doser af noradrenalin (NE) op til 0,74 mcg/kg/min forbedrede sublingualt mikrocirkulationsflow hos patienter med septisk shock med den værste mikrocirkulation ved baseline. Dobutamin i faste doser på 5 mcg/kg/min forbedrede sublingualt mikrocirkulationsflow i en anden kohorte af septisk shockpatienter. På den anden side inducerede aktiv vasodilatation med nitroglycerin en klar forbedring af perifere perfusionsparametre i en gruppe af shockpatienter, på trods af et gennemsnitligt fald i MAP på 14 mmHg. Baseret på disse resultater og andre data blev det foreslået, at permisiv hypotension i sidste ende kunne forbedre mikrocirkulatorisk køretryk hos patienter med akut kredsløbssvigt. Sammenfattende ser det ud til, at farmakologiske terapier rettet mod at forbedre perifer perfusion kan være individuelt skræddersyet, men kan indebære forøgelse eller sænkning af vasopressorer og MAP, inodilatorer eller rene vasodilatorer i henhold til den kliniske kontekst.

For nylig tilføjede Bakker et al. endnu en vigtig information efter at have udført en pilotundersøgelse i 30 patienter med septisk shock, der blev udsat for tidlig genoplivning. I denne undersøgelse var CRT og hudpletter korreleret med pulsatilitetsindekset, et sonografisk surrogat af vaskulær tonus, af viscerale organer. Dette betyder, at forbedring af perifer perfusion kan bevæge sig parallelt med forbedring af hepatosplanchnic perfusion, hvilket i sidste ende forklarer den gode prognose forbundet med genopretning af CRT og andre relaterede parametre.

Brug af perifer perfusion til at målrette genoplivning i septisk shock har også flere potentielle ulemper. For det første er der en vis grad af subjektivitet og inter-observatørvariabilitet i nogle af de parametre, der bruges til at vurdere det, såsom CRT og marmorering. For det andet kan det ikke evalueres i nogle indstillinger, såsom patienter med mørk hud. For det tredje, og endnu vigtigere, er det bevismateriale, der understøtter, at forbedring af perifer perfusion er forbundet med opløsning af dybtgående væv eller mikrocirkulatorisk hypoperfusion, eller hypoxi, stadig ringe.

Imidlertid er den fremragende prognose forbundet med CRT-genopretning, den hurtige reaktionstid på væskebelastning, enkelheden af ​​dens vurdering, dens tilgængelighed i begrænsede ressourceindstillinger og nyere data, der tyder på, at den kan ændre sig parallelt med perfusion af fysiologisk mere relevante territorier som f.eks. som den hepatosplanchniske region, udgør en stærk baggrund for at fremme undersøgelser, der evaluerer dens anvendelighed til at vejlede genoplivning hos patienter med septisk shock.

Hvorfor sammenligne perifer perfusion med laktat som mål for septisk shock genoplivning?

Ved at opsummere den ovenfor anførte teoretiske baggrund er det plausibelt, at normalisering af perifer perfusion sammenlignet med normalisering eller et hurtigt fald (>20%/2t) af laktat kan være forbundet med mindre væskegenoplivning og sekundært mindre positive 24-timers væskebalancer. Til sidst kan mindre positive væskebalancer være forbundet med færre organdysfunktioner, især respiratorisk (iltning, mekanisk ventilationsdage), nyre (mindre stigning i kreatinin og nyreudskiftningsterapi) og gastrointestinal (mindre stigning i intraabdominalt tryk). Derudover kan perifer perfusion målrettet genoplivning også være forbundet med mindre vasopressorbelastning og brug af inodilator, hvilket forhindrer andre sæt potentielle komplikationer såsom hepatosplanchnisk hypoperfusion, arytmier eller myokardieiskæmi. I sidste ende kan dette resultere i mindre dødelighed af en kombination af de tidligere årsager.

Hypotese Perifer perfusionsstyret genoplivning ved septisk shock er forbundet med lavere dødelighed, færre organdysfunktioner, mindre mekanisk ventilation (MV), mindre vasopressorbelastning og færre nyreudskiftningsterapier end en laktat-målrettet genoplivningsstrategi.

Design Multicenter, åbent randomiseret kontrolleret undersøgelse, udført under opsyn af et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Hovedformål At teste, om perifer perfusionsmålrettet genoplivning i septisk shock er forbundet med lavere 28-dages mortalitet end en laktatmålrettet genoplivning.

Primært udfald Alle årsager 28-dages dødelighed

Sekundære resultater Behov for mekanisk ventilation Behov for nyreerstatningsterapier (RRT) Dage fri for MV, vasopressorer og RRT i 28 dage Sequential Organ failure Assessment (SOFA) ved 8, 24, 48 og 72 timer Akut nyreskade (AKI) Intraabdominal hypertension Væskebalancer ved 8, 24, 48 og 72 timer Hospitals- og 90-dages dødelighed af alle årsager Intensiv afdeling (ICU) og hospitalets liggetid

I. Patientinklusionskriterier

Voksne patienter (≥18 år) vil blive screenet for følgende inklusionskriterier:

Septisk shock diagnosticeret ved ICU-indlæggelse i henhold til Sepsis-3 Consensus Conference, (grundlæggende septiske patienter med hypotension, der kræver noradrenalin (NE) for at opretholde et gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) på ≥ 65 mmHg, og serumlaktatniveauer > 2 mmol/l efter initial væskegenoplivning med mindst 20/ml kg på en time.

Eksklusionskriterier

1. Graviditet
2. Forventet operation eller dialyseprocedure i løbet af de første 8 timer efter septisk shockdiagnose
3. Ikke-genoplivningsstatus
4. Barn B eller C levercirrhose
5. Aktiv blødning
6. Akut hæmatologisk malignitet
7. Svært samtidig akut respiratorisk distress syndrom (ARDS)
8. Mere end 4 timer efter officielt at have opfyldt kriterierne for septisk shock

II. Randomisering Rekrutterede patienter vil blive randomiseret til en perifer perfusion-målrettet genoplivning (gruppe A) med et mål om at normalisere kapillær genopfyldningstid (CRT), eller en laktat-målrettet genoplivning (gruppe B) med et mål om enten at normalisere laktat eller opnå en > 20 % fald i timen i løbet af 8 timers studieperiode.

Randomiseringssekvensen vil blive genereret af en ekstern statistiker af DSMB med brug af et computerprogram og en tildeling på 1:1. Randomiseringen med en blokstørrelse på otte vil blive stratificeret efter deltagende centre.

Tildelingsskjuling vil blive opretholdt ved hjælp af et webbaseret centralt, automatiseret randomiseringssystem, tilgængeligt 24 timer i døgnet (RedCap Cloud). Den gruppe, som patienten er allokeret til, vil først blive oplyst, efter at oplysningerne er registreret i det elektroniske system. En sådan foranstaltning forhindrer investigator og det medicinske team i at forudsige, hvilken behandlingsgruppe patienten vil blive tildelt. For at inkludere en patient i undersøgelsen skal efterforskerne blot få adgang til undersøgelsens websted og udfylde en kort journalformular.

Statistikere og den forsker, der er ansvarlig for eventopgaven, vil blive blindet over for gruppetildelingen.

Behandlingstildeling vil ikke blive registreret i lægeskemaet eller elektronisk patientdataovervågningssystem, og klinikere på almene afdelinger, som tager sig af patienterne efter ICU-udskrivning, vil ikke være opmærksomme på behandlingsopgaven.

III. Vurderinger Baseline Demografi, komorbiditeter, akut fysiologi og kronisk helbredsevaluering (APACHE) II, sepsis kilde og behandling

præ-ICU genoplivning og væskebalance

Biomarkører: procalcitonin (PCT) eller c-reaktivt protein (CRP) og adrenomedullin (MR-ProADM) prøveudtagning

SOFA + AKI kriterier

Hæmodynamik: hjertefrekvens (HR), systolisk blodtryk (SBP), diastolisk blodtryk (DBP), MAP, centralt venetryk (CVP), dynamiske prædiktorer (DP) for væskerespons (FR), intraabdominalt tryk (IAP), NE niveauer, diurese

Perfusion: laktat, ScvO2, P(cv-a)CO2, hæmoglobin (Hb), centrale venøse og arterielle blodgasser, CRT, plettet score, perfusionsindeks (hvor tilgængeligt)

Evolution SOFA og AKI kriterier ved 8, 24, 48 og 72 timer Hæmodynamik hver time op til 8 timer Væskeadministration og balance ved 8, 24, 48 og 72 timer Komplet perfusionsvurdering, når den målrettede parameter er normaliseret og derefter ved 8, 24, 48 og 72 timer. af vasoaktive lægemidler og dobutamin/milrinonbrug Register over MV og RRT Kildekontrol re-analyse ved 4 timer Redningsterapier: højvolumen hæmofiltration (HVHF), vasopressin, epinephrin, steroider, andre Ekkokardiografi mindst én gang i løbet af undersøgelsesperioden Opfølgning til kl. 28 dage til brug af MV, RRT og vasopressorer Alle forårsager dødelighed ved hospitalsudskrivning, 28 og 90 dage Dødsårsag

IV. Principper for generel håndtering Sepsis-kildeidentifikation og -behandling bør forfølges som en prioritet ved førstelinjebehandling. Et centralt venekateter og en arteriel linje er indsat i alle, og brugen af ​​et lungearteriekateter eller en PiCCO-anordning anbefales til patienter med en tidligere sygehistorie med hjertesvigt eller med samtidig ARDS.

Ekkokardiografi vil blive udført rutinemæssigt så hurtigt som muligt efter indlæggelsen for at evaluere basal hjertefunktion og gentages efter behov for at hjælpe med at vurdere preload status gennem inferior vena cava distensibility, når det er nødvendigt.

NE vil være den foretrukne vasopressor og justeret til en MAP ≥ 65 mmHg hos alle patienter.

Hæmoglobinkoncentrationer vil blive holdt på 8 g/dl eller højere for at optimere arterielt O2-indhold. Mekaniske ventilationsindstillinger justeres i henhold til gældende anbefaling. Redningsterapier såsom epinephrin, vasopressinanaloger, steroider eller forskellige blodrensningsteknikker som højvolumen hæmofiltration vil blive besluttet efter sædvanlig praksis i de involverede centre hos patienter, der udvikler sig med refraktært septisk shock.

C. Undersøgelsesprotokol

En sekventiel tilgang til genoplivning vil blive fulgt i begge grupper. Tid 0 er udgangspunktet, når der efter randomisering er et centralt venekateter (CVC) og en arteriel linje på plads, og de basale målinger udføres inklusive hæmodynamik og blodprøvetagning.

Studieperioden vil være på 8 timer, og herefter kan behandlende intensivister fortsætte behandlingen i henhold til deres sædvanlige praksis eller afdelingsprotokol.

I. Tests og procedurer i løbet af undersøgelsesperioden Vurdering af kapillær genopfyldningstid CRT vil blive målt ved at påføre et fast tryk på den ventrale overflade af højre pegefinger distale phalanx med et mikroskopobjektglas. Trykket vil blive øget, indtil huden er blank og derefter bibeholdes i 10 sekunder. Tidspunktet for tilbagevenden af ​​den normale hudfarve vil blive registreret med et kronometer, og > 3 sekunder er defineret som unormalt.

Laktatmålinger En normal laktatværdi er defineret som mindre end 2 mmol/l. Laktat vil blive vurderet med den teknik, der er lettere tilgængelig for hvert center, inklusive arterielle serumniveauer (med almindelige gasanalysatorer på det centrale laboratorium) eller kapillærniveauer med laktat-spejderstrimler.

Væskerespons (FR) Dette er det første skridt. FR vil blive vurderet med en struktureret tilgang. Grundlæggende vil dynamiske prædiktorer (DP) blive evalueret afhængigt af patientens baggrundsstatus.

Hos sederede tilpassede mekanisk ventilerede patienter uden arytmier vil pulstryksvariation (PPV) eller slagvolumenvariation (SVV) blive brugt som førstevalg. Der etableres en FR+ status med værdier ≥ 13 % henholdsvis 10 %. Hvis de er negative, vil PPV og SVV blive revurderet efter forbigående stigende tidalvolumen (VT) til 8 ml/kg (et minut). En stigning >3,5 % og 2,5 % i henholdsvis PPV eller SVV vil blive betragtet som FR+.

Hos patienter med arytmi vil de foretrukne tests være den afsluttende ekspiratoriske okklusionstest med en 15 sek. pause (> pulstryk >5 % betragtes som positivt), eller ekkokardiografi, der vurderer inferior vena cava (IVC) distensibilitetsindeks (>15 % betragtet som + ).

Hos patienter med spontan vejrtrækning eller ikke-sederede patienter under MV, vil en passiv benstigningsmanøvre (PLR) udføres med en tidlig (10 % betragtet som FR+. Hvis dette ikke opnås og for at udelukke et falsk negativt svar, vil manøvren blive gentaget ved at vurdere aortahastighedstidsintegral (VTI) med ekkokardiografi før og efter PLR med en >15 % stigning i VTI accepteret som FR+.

Væskeudfordring Hos FR+-patienter er det første genoplivningstrin at administrere en væskebolus (FB) på 500 ml krystalloider hvert 30. minut, indtil CRT er normaliseret i gruppe A, eller DP bliver negativ i gruppe B. DP og CVP vil blive målt før og efter hver bolus i begge grupper.

Sikkerhedsforanstaltninger under væskepåvirkninger Centralt venetryk (CVP) og FR vil blive revurderet efter enhver væskepåvirkning. Hvis CVP stiger

Hvis CVP stiger ≥ 5 mmHg eller FR er -, vil væsker blive stoppet, og patienten vil blive flyttet til næste trin.

Vasopressortest Hos FR-patienter med vedvarende unormal CRT eller med et stadig unormalt laktat, der faldt

Hos tidligere hypertensive patienter vil MAP blive øget til området 80-85 mmHg ved forbigående stigende NE-doser. CRT og laktat kontrolleres igen (CRT efter en time og laktat efter 2 timer). Hvis CRT er normal i gruppe A, eller laktat normaliserer eller falder >20% i gruppe B, vil genoplivning blive standset og NE-dosis opretholdes. Hvis ikke, vil NE blive reduceret til prætestdoserne, og protokollen går videre til næste trin.

Hos alle de andre patienter vil MAP blive reduceret til intervallet 60-65 mmHg ved forbigående fald i NE-doser med samme mål og principper som angivet ovenfor.

Brug af inodilatorer Dobutamin 5 mcg/kg/min eller Milrinone 0,25 mcg/kg/min i faste doser vil blive påbegyndt, og CRT eller laktat kontrolleres igen (CRT efter en time og laktat efter 2 timer). Hvis målene ikke nås, vil lægemidlerne seponeres, og der vil ikke blive foretaget yderligere i undersøgelsesperioden, bortset fra at kontrollere FR igen hver time og genstarte væskeudfordringer, hvis patienter får FR+ igen.

Hos respondere (samme kriterier som ved vasopressortest) vil inodilatoren blive videreført i undersøgelsesperioden.

Som en sikkerhedsforanstaltning vil inodilatatorer blive stoppet, hvis HR stiger >15 %, eller der udvikles arytmier, iskæmi eller hypotension.

Gruppe A. Håndtering af perifer perfusionsmålrettet genoplivning.

I denne gruppe er målet at normalisere CRT ved at følge de næste trin i den givne rækkefølge:

1. Vurdering af FR
2. Væske udfordrer, indtil CRT er normal, patienten ikke reagerer på væske, eller en sikkerhedsforanstaltning er opfyldt
3. Vasopressor test
4. Inodilator test

Som en sikkerhedsforanstaltning vil genoplivning blive standset, selv med normal CRT, kun i nærværelse af en stabil makrohæmodynamik som påvist ved hjertefrekvens (HR)

Efter CRT-normalisering på et hvilket som helst trin, vil CRT blive revurderet hver time i løbet af undersøgelsesperioden. Hvis det på noget tidspunkt bliver unormalt igen, vil genoplivningssekvensen blive genstartet.

Gruppe B. Håndtering af laktat-målrettet genoplivning.

I denne gruppe er målet at normalisere laktatniveauer eller få en reduktionshastighed på mindst 20%/2t ved at følge de næste trin i den givne rækkefølge, altid revurdere laktat med 2 timers intervaller.

1. Vurdering af FR
2. Væske udfordrer, indtil FR- eller sikkerheds-CVP-grænsen er nået i intervallerne hver anden time mellem laktatvurderinger
3. Vasopressor test
4. Inodilatorer

Laktat vil blive vurderet hver anden time i løbet af 8 timers undersøgelsesperiode. Hvis laktat efter opnåelse af laktatmålet bliver unormalt igen, eller faldhastigheden vender

D. Prøvestørrelse Dødeligheden hos patienter med øgede laktatniveauer i kredsløbsdysfunktion har vist sig at overstige 40 %. Derudover har flere undersøgelser vist, at unormal perifer perfusion er forbundet med en dødelighed på over 40 %.

Efterforskerne bør indskrive 420 patienter. Med disse stikprøvestørrelser vil undersøgelsen have 90 % kraft til at detektere en reduktion i 28-dages dødelighed fra 45 % til 30 % ved et signifikansniveau på 5 %, når man tager time-to-begivenhedsanalyse i betragtning. Efterforskerne anser et fald på 15 % i dødeligheden for at have en direkte klinisk implementeringseffekt. Lignende effekter på dødelighed er blevet vist i tidlige genoplivningsundersøgelser. Derudover har begrænsende væskeadministration hos patienter med septisk shock og normal perifer perfusion vist sig at reducere organsvigt, som er den hyppigste dødsårsag hos disse patienter.

Når man tilstræber et mindre fald i dødeligheden (som 10 %), vil denne stikprøvestørrelse kun have 57 % kraft til at opdage fordele. Derfor vil efterforskerne bruge en adaptiv tilgang, der giver mulighed for en revurdering af prøvestørrelsen ved den foreløbige analyse, når 75 % af prøven er blevet rekrutteret. Genvurderingen af ​​prøvestørrelsen vil blive udført af DSMB, hvis effektstørrelsen observeret i den foreløbige analyse er mellem 10 % og

E. Statistisk analyseplan

Der vil blive udarbejdet en detaljeret statistisk analyseplan, inden patienten fortsættes. De væsentlige egenskaber ved denne statistiske analyseplan er beskrevet nedenfor.

Alle analyser vil være baseret på intention-to-treat princippet. Efterforskerne vil vurdere effekten af ​​perifer perfusion-målrettet genoplivning (gruppe A) sammenlignet med laktat-målrettet genoplivning (gruppe B) på det primære resultat gennem hazard ratio med 95 % af konfidensintervallet (CI) og Kaplan-Meier kurvesammenligning (ved hjælp af log-rank test). Binære sekundære resultater vil blive sammenlignet gennem relative risici, 95% CI'er og chi-square tests. Resultater for kontinuerlige udfald med normalfordeling vil blive udtrykt som middelforskel, 95 %CI og P-værdi beregnet ved t-testen. Kontinuerlige resultater med asymmetrisk fordeling vil blive vurderet ved Wilcoxon-testen.

Efterforskerne vil analysere virkningerne af undersøgelsesvæskerne på det primære resultat i følgende undergrupper:

1. Patienter med laktat > 4,0 mmol/l fastsat af SSC
2. Patienter uden en bekræftet kilde til infektion (da dette kan øge oversættelsen af ​​undersøgelsen til andre kritisk syge).
3. Patienter med lav APACHE II/SOFA-score
4. Patienter med mere end 10 % forskel i laktatniveau mellem den allerførste målte og baseline, når undersøgelsen blev startet.