Terapia Direcionada por Meta Inicial Usando uma Visão Holística Fisiológica. O estudo ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Early Goal Directed Therapy usando uma Visão Holística Fisiológica. Um estudo multicêntrico na América Latina: The ANDROMEDA-SHOCK Study

Hipótese A ressuscitação guiada por perfusão periférica no choque séptico está associada a menor mortalidade, menos disfunções orgânicas, menos ventilação mecânica (VM), menos carga vasopressora e menos terapias de substituição renal do que uma estratégia de ressuscitação direcionada ao lactato.

Usando uma visão holística da otimização da perfusão e oxigenação dos tecidos, os pesquisadores visam diminuir a mortalidade e a morbidade em pacientes com choque séptico.

A. Contexto O choque séptico é uma condição altamente letal associada a um risco de mortalidade de 30 a 60%. Atualmente, é a causa mais frequente de morte na unidade de terapia intensiva (UTI), como demonstraram os investigadores em um recente estudo de prevalência chileno. Vários fatores patogênicos, como hipovolemia, depressão miocárdica, vasoplegia e anormalidades microcirculatórias, podem induzir hipoperfusão tecidual progressiva em casos graves. Nesse contexto, a hiperlactatemia persistente tem sido tradicionalmente considerada como a marca registrada da hipóxia tecidual em curso durante o choque séptico e, portanto, a normalização do lactato é recomendada como alvo de ressuscitação pela Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Determinantes fisiopatológicos da hiperlactatemia persistente

A base fisiológica da geração ou depuração do lactato durante o choque séptico tem sido objeto de intensa pesquisa. A hipoperfusão induzida por hipovolemia é provavelmente o mecanismo patogênico predominante durante a fase inicial. Alguns pacientes resolvem a disfunção circulatória aguda e eliminam o lactato após a ressuscitação volêmica inicial, enquanto outros evoluem para uma disfunção circulatória persistente com hiperlactatemia. Vários mecanismos têm sido associados à hiperlactatemia persistente além da hipoperfusão, mas a literatura recente tem destacado o papel da hiperadrenergia sustentada com aumento da glicólise aeróbica muscular, condição denominada hiperlactatemia de estresse, e também da depuração hepática prejudicada do lactato.

Os investigadores exploraram o significado e os determinantes potenciais da hiperlactatemia em uma série de estudos fisiológicos clínicos realizados nos últimos 15 anos. Esses estudos abordaram os três fatores patogênicos mais relevantes envolvidos na hiperlactatemia persistente: hipoperfusão manifesta ou oculta, estado hiperadrenérgico e depuração hepática prejudicada. A complexidade deste assunto também é destacada por um estudo mais recente, onde os investigadores demonstraram que a diminuição do lactato durante a ressuscitação de choque séptico bem-sucedida exibe um padrão bifásico, uma rápida diminuição precoce paralela à normalização de variáveis ​​mais sensíveis ao fluxo (ver abaixo), seguida por uma recuperação mais lenta posteriormente. Este último eventualmente relacionado a mecanismos não dependentes de fluxo, como estado hiperadrenérgico e/ou depuração hepática retardada.

A hiperlactatemia persistente após a ressuscitação inicial é particularmente difícil de interpretar, conforme sugerido pela extensa pesquisa resumida acima. A otimização do fluxo sanguíneo sistêmico pode reverter a hipoperfusão contínua, uma fonte potencial de geração anaeróbica de lactato. Sob essa perspectiva, alguns dos fatores patogênicos envolvidos na hiperlactatemia são potencialmente sensíveis ao fluxo e outros não. A distinção entre os dois cenários pode ter um forte impacto na ressuscitação adicional. Se a hiperlactatemia persistente for causada por mecanismos não relacionados à hipoperfusão, então esforços sustentados visando aumentar o CO podem levar a efeitos prejudiciais de fluidos ou inotrópicos excessivos, um fato agora bem demonstrado na literatura. A decisão de quando considerar que um paciente foi totalmente reanimado e, como consequência, interromper novas intervenções é um marco e parece altamente relevante, uma vez que os resultados de vários estudos recentes aumentaram a conscientização sobre o risco de sobrecarga de fluidos e/ou vasopressores e inodilatadores como edema pulmonar, aumento da hipertensão intra-abdominal, lesão renal aguda, desmame tardio, arritmias, isquemia hepatoesplâncnica ou miocárdica, entre outros problemas. Por esses meios, a ressuscitação excessiva pode eventualmente aumentar a morbidade e/ou mortalidade.

A hiperlactatemia é um alvo de ressuscitação válido no choque séptico?

Não surpreendentemente, a depuração ou normalização do lactato é usada em todo o mundo como alvos de ressuscitação. De fato, o SSC, a colaboração mais ambiciosa e global em cuidados intensivos, propôs focar a ressuscitação do choque séptico na normalização dos parâmetros macro-hemodinâmicos e do lactato. As diretrizes do SSC são seguidas em muitos países e a adesão aos pacotes de gerenciamento recomendados foi associada a uma melhor sobrevida, embora o papel de cada componente individual não seja claro. A depuração de lactato, definida por uma mudança nos níveis de lactato entre dois pontos de tempo, e expressa como uma redução de 10-20% de lactato por hora, ou uma diminuição de pelo menos 10% em 6h durante a ressuscitação precoce, foi relacionada à sobrevivência e testada como um objetivo em dois estudos importantes com resultados conflitantes.

No entanto, existem vários aspectos não resolvidos e preocupações sobre o papel do lactato como um alvo de ressuscitação apropriado. Primeiro, não está claro se selecionar a depuração do lactato versus a normalização do lactato como metas de ressuscitação é equivalente, mas mais importante, se essa decisão leva a uma resolução oportuna semelhante da hipoperfusão ou hipóxia tecidual. Em segundo lugar, uma vez que as causas de hiperlactatemia não relacionadas à hipoperfusão podem predominar em um número desconhecido de pacientes, isso pode levar a ressuscitação excessiva em pelo menos alguns deles, conforme declarado acima. Em terceiro lugar, a dinâmica de recuperação do lactato pode exibir um padrão bifásico e, portanto, a resposta em tempo real do lactato aos desafios de fluidos pode não ser direta, dependendo do contexto da hipoperfusão. Alguns sobreviventes podem até normalizar o lactato somente após 24h de evolução. Portanto, explorar outros potenciais alvos de ressuscitação parece ser obrigatório.

Potenciais alvos alternativos de ressuscitação em choque séptico

Uma das principais prioridades é descartar hipoperfusão contínua em pacientes com choque séptico sob ressuscitação ativa. Os pesquisadores propuseram recentemente que uma análise simultânea da saturação venosa central de O2 (ScvO2), gradiente venoso-arterial central de pCO2 (P(cv-a)CO2) e perfusão periférica avaliada pelo tempo de enchimento capilar (CRT), escore de manchas ou As diferenças de temperatura entre os dedos dos pés podem ser úteis para sugerir um contexto de hipoperfusão para pacientes com ou sem hiperlactatemia. Do ponto de vista teórico, essas três variáveis ​​relacionadas à perfusão facilmente avaliáveis ​​oferecem uma vantagem importante sobre o lactato como potenciais alvos de ressuscitação em pacientes com choque séptico: são claramente sensíveis ao fluxo e exibem uma dinâmica de recuperação muito mais rápida após a otimização do fluxo sanguíneo sistêmico. Em outras palavras, esses parâmetros podem desaparecer em minutos em pacientes responsivos a fluidos em comparação com o lactato, que às vezes leva horas para se recuperar. Os pesquisadores demonstraram isso analisando a dinâmica de recuperação desses parâmetros em uma coorte de pacientes com choque séptico sobreviventes. ScvO2, P(cv-a)CO2 e TRC já estavam normais em quase 70% dos pacientes após 2h de ressuscitação volêmica, em comparação com apenas 15% no caso do lactato.

No entanto, também existem algumas desvantagens para alguns desses parâmetros sensíveis ao fluxo relacionados à perfusão. ScvO2 é uma variável fisiológica complexa. Foi amplamente utilizado até recentemente como objetivo de ressuscitação em pacientes críticos, embora várias limitações possam impedir uma interpretação direta de suas alterações. Por exemplo, valores normais ou mesmo supranormais de ScvO2 não descartam a hipóxia tecidual global ou regional por vários motivos já destacados em outros lugares, mas que incluem distúrbios microcirculatórios graves que prejudicam a capacidade de extração de O2 tecidual. Vallee et al encontraram valores anormais persistentes de P(cv-a)CO2 em 50% dos pacientes com choque séptico que já haviam atingido valores normais de ScvO2 após a ressuscitação inicial. No entanto, em alguns estados hiperdinâmicos, um alto fluxo sanguíneo venoso eferente pode ser suficiente para eliminar a geração global de dióxido de carbono (CO2) dos tecidos hipoperfundidos e, portanto, a P(cv-a)CO2 pode ser normal, apesar da presença de hipóxia tecidual. Outro problema para essas duas variáveis ​​é que elas necessariamente requerem um cateterismo venoso central para ser avaliada, uma tarefa que pode ser complexa de realizar em ambientes de recursos limitados ou departamentos de emergência (DE). Portanto, a perfusão periférica aparece como o alvo de ressuscitação alternativo mais promissor em pacientes com choque séptico.

Perfusão periférica como potencial alvo de ressuscitação em pacientes com choque séptico

O território da pele carece de controle de fluxo auto-regulador e, portanto, a ativação simpática prejudica a perfusão da pele durante a disfunção circulatória, um processo que pode ser avaliado pela avaliação da perfusão periférica. De fato, a perfusão periférica pode ser facilmente avaliada de várias maneiras à beira do leito e, portanto, pode ser uma ferramenta valiosa de monitoramento em qualquer ambiente. A presença de pele fria e pegajosa, manchas ou TRC são frequentemente descritas como indicações para iniciar a ressuscitação volêmica em pacientes com disfunção circulatória aguda relacionada à sepse.

O conceito de CRT, o parâmetro mais relevante, é baseado nessa suposição. Foi proposto inicialmente em pacientes com trauma, mas alguns estudos negativos que não encontraram correlação com a hemodinâmica sistêmica impediram novas pesquisas sobre essa variável. Mais recentemente, no entanto, Lima et al descobriram que a perfusão periférica anormal está associada à hiperlactatemia e disfunções orgânicas em pacientes gravemente enfermos. Outros autores confirmaram esse achado e construíram um corpo robusto de evidências que sustentam o forte valor prognóstico da perfusão periférica anormal no contexto da unidade de terapia intensiva (UTI).

Os investigadores observaram que o CRT foi o primeiro parâmetro a ser normalizado em uma coorte de pacientes com choque séptico e isso previu a normalização do lactato em 24 horas e a sobrevida. Além disso, alguns dados clínicos recentes sugerem que direcionar a perfusão periférica durante a ressuscitação do choque séptico pode melhorar o resultado. van Genderen et al realizaram um estudo randomizado controlado comparando dois protocolos de ressuscitação; um direcionado à perfusão periférica normal e o outro ao manejo padrão em 30 pacientes de UTI. O estudo demonstrou que direcionar a perfusão periférica é seguro e associado a menos administração de fluidos e disfunções de órgãos. Portanto, um parâmetro como CRT com um tempo de resposta rápida pode ser muito útil para testar a resposta a tratamentos com forte impacto fisiológico, como carga de fluido, especialmente no ED ou em configurações de recursos limitados. Em um estudo prospectivo não publicado realizado em uma coorte de 100 pacientes recém-admitidos no pronto-socorro, os pesquisadores descobriram que os pacientes que exibiam uma CRT normal após a carga inicial de fluidos apresentavam uma mortalidade hospitalar inferior a 10% em comparação com 55% em pacientes com valores.

Como a carga de fluidos e a ressuscitação podem melhorar a perfusão periférica? Existe uma intrincada relação entre a macro-hemodinâmica e a perfusão periférica. Ambos são afetados pela hipovolemia e tendem a melhorar paralelamente em pacientes responsivos a fluidos. Suas mudanças relativas, porém, não estão bem correlacionadas. Os efeitos benéficos de fluidos e drogas vasoativas podem ser explicados por um aumento no DC ou pressão de perfusão, uma diminuição na resposta neuro-humoral à hipovolemia e, eventualmente, por efeitos diretos no nível microcirculatório. Qualquer que seja o mecanismo, a normalização dos parâmetros de perfusão periférica parece indicar uma reversão bem-sucedida da disfunção circulatória inicial.

Existem alguns dados que sugerem que o ajuste de vasopressores e/ou inodilatadores poderia induzir efeitos favoráveis ​​na perfusão periférica ou na microcirculação em determinadas circunstâncias. Jhanji et al demonstraram que o aumento da pressão arterial média (PAM) para 90 mmHg com doses de norepinefrina (NE) de até 0,41 mcg/kg/min melhorou a pressão cutânea de oxigênio tecidual (PtO2) e o fluxo microvascular cutâneo de hemácias em uma coorte de choque séptico pacientes. O mesmo grupo obteve resultados semelhantes em outra coorte de pacientes no pós-operatório de cirurgia abdominal de grande porte, mas com uma intervenção que consiste na otimização do volume sistólico com desafios de fluidos e um inodilatador (dopexamina) em dose fixa. Dubin et al demonstraram que o aumento da PAM para 85 mmHg com doses incrementais de norepinefrina (NE) até 0,74 mcg/kg/min melhorou o fluxo microcirculatório sublingual em pacientes com choque séptico com a pior microcirculação no início do estudo. A dobutamina em doses fixas de 5 mcg/kg/min melhorou o fluxo microcirculatório sublingual em outra coorte de pacientes com choque séptico. Por outro lado, a vasodilatação ativa com nitroglicerina induziu uma clara melhora dos parâmetros de perfusão periférica em um grupo de pacientes em choque, apesar de uma queda média da PAM de 14 mmHg. Com base nesses achados e em outros dados, foi proposto que a hipotensão permissiva poderia eventualmente melhorar a pressão motriz microcirculatória em pacientes com insuficiência circulatória aguda. Em resumo, parece que as terapias farmacológicas destinadas a melhorar a perfusão periférica podem ser individualizadas, mas podem implicar aumento ou redução de vasopressores e PAM, inodilatadores ou vasodilatadores puros de acordo com o contexto clínico.

Mais recentemente, Bakker et al acrescentaram outra informação importante após a realização de um estudo piloto em 30 pacientes com choque séptico submetidos à ressuscitação precoce. Neste estudo, CRT e manchas na pele foram correlacionadas com o índice de pulsatilidade, um substituto ultrassonográfico do tônus ​​vascular, dos órgãos viscerais. Isso significa que a melhora da perfusão periférica pode ocorrer paralelamente à melhora da perfusão hepatoesplâncnica, explicando o bom prognóstico associado à recuperação da TRC e de outros parâmetros relacionados.

O uso da perfusão periférica para direcionar a ressuscitação no choque séptico também apresenta várias desvantagens potenciais. Primeiro, há algum grau de subjetividade e variabilidade interobservador em alguns dos parâmetros usados ​​para avaliá-lo, como CRT e manchas. Em segundo lugar, não pode ser avaliado em alguns ambientes, como pacientes de pele escura. Terceiro, e mais importante, o corpo de evidências que sustenta que a melhora da perfusão periférica está associada à resolução da hipoperfusão tecidual profunda ou microcirculatória ou hipóxia ainda é escasso.

No entanto, o excelente prognóstico associado à recuperação da TRC, o tempo de resposta rápida à carga de fluidos, a simplicidade de sua avaliação, sua disponibilidade em ambientes de recursos limitados e dados recentes sugerindo que ela pode mudar paralelamente à perfusão de territórios fisiologicamente mais relevantes, como como a região hepatoesplâncnica, constituem um forte pano de fundo para promover estudos avaliando sua utilidade para guiar a ressuscitação em pacientes com choque séptico.

Por que comparar perfusão periférica com lactato como alvos para ressuscitação de choque séptico?

Resumindo o fundamento teórico declarado acima, é plausível que a normalização da perfusão periférica em comparação com a normalização ou uma diminuição rápida (>20%/2h) do lactato possa estar associada a menos ressuscitação volêmica e, secundariamente, menos balanços hídricos positivos em 24 horas. Eventualmente, balanços hídricos menos positivos podem estar associados a menos disfunções orgânicas, especialmente respiratórias (oxigenação, dias de ventilação mecânica), renais (menor aumento da creatinina e terapia renal substitutiva) e gastrointestinais (menor aumento da pressão intra-abdominal). Além disso, a ressuscitação direcionada à perfusão periférica também pode estar associada a uma menor carga de vasopressores e uso de inodilatadores, evitando assim outro conjunto de complicações potenciais, como hipoperfusão hepatoesplâncnica, arritmias ou isquemia miocárdica. No final, isso pode resultar em menor mortalidade por uma combinação dos motivos anteriores.

Hipótese A ressuscitação guiada por perfusão periférica no choque séptico está associada a menor mortalidade, menos disfunções orgânicas, menos ventilação mecânica (VM), menos carga vasopressora e menos terapias de substituição renal do que uma estratégia de ressuscitação direcionada ao lactato.

Desenho Estudo multicêntrico, randomizado, controlado, conduzido sob a supervisão de um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente.

Objetivo principal Testar se a ressuscitação direcionada à perfusão periférica no choque séptico está associada a menor mortalidade em 28 dias do que uma ressuscitação direcionada ao lactato.

Resultado primário Mortalidade em 28 dias por todas as causas

Desfechos secundários Necessidade de ventilação mecânica Necessidade de terapias renais substitutivas (TRS) Dias livres de VM, vasopressores e TRS em 28 dias Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) às 8, 24, 48 e 72h Lesão renal aguda (LRA) Intra-abdominal hipertensão Equilíbrio hídrico em 8, 24, 48 e 72h Hospital por todas as causas e mortalidade em 90 dias Unidade de terapia intensiva (UTI) e internação hospitalar

I. Critérios de inclusão de pacientes

Pacientes adultos (≥18 anos) serão triados para os seguintes critérios de inclusão:

Choque séptico diagnosticado na admissão na UTI de acordo com a Sepsis-3 Consensus Conference, (basicamente pacientes sépticos com hipotensão que requerem norepinefrina (NE) para manter uma pressão arterial média (PAM) ≥ 65 mmHg e níveis séricos de lactato > 2 mmol/l após reposição volêmica inicial com pelo menos 20/ml kg em uma hora.

Critério de exclusão

1. Gravidez
2. Cirurgia antecipada ou procedimento de diálise durante as primeiras 8h após o diagnóstico de choque séptico
3. Status de não ressuscitar
4. Cirrose hepática infantil B ou C
5. Sangramento ativo
6. Malignidade hematológica aguda
7. Síndrome do desconforto respiratório agudo concomitante grave (SDRA)
8. Mais de 4h após atender oficialmente aos critérios de choque séptico

II. Randomização Os pacientes recrutados serão randomizados para uma ressuscitação direcionada à perfusão periférica (grupo A) com o objetivo de normalizar o tempo de enchimento capilar (CRT) ou uma ressuscitação direcionada ao lactato (grupo B) com o objetivo de normalizar o lactato ou atingir um > Redução de 20% por hora durante o período de estudo de 8h.

A sequência de randomização será gerada por um estatístico externo do DSMB com o uso de um programa de computador e uma alocação de 1:1. A randomização usando um tamanho de bloco de oito será estratificada de acordo com os centros participantes.

A ocultação da alocação será mantida por meio de um sistema de randomização central e automatizado baseado na web, disponível 24 horas por dia (RedCap Cloud). O grupo ao qual o paciente está alocado só será divulgado após o registro das informações no sistema eletrônico. Tal medida impede que o investigador e a equipe médica prevejam em qual grupo de tratamento o paciente será alocado. Para incluir um paciente no estudo, os investigadores devem simplesmente acessar o site do estudo e preencher um pequeno formulário de registro médico.

Os estatísticos e o pesquisador responsável pela atribuição do evento não terão conhecimento da alocação do grupo.

A atribuição do tratamento não será registrada no prontuário médico ou no sistema eletrônico de monitoramento de dados do paciente e os médicos das enfermarias gerais, que cuidam dos pacientes após a alta da UTI, não terão conhecimento da atribuição do tratamento.

III. Avaliações Dados demográficos basais, comorbidades, fisiologia aguda e avaliação crônica de saúde (APACHE) II, origem e tratamento da sepse

ressuscitação pré-UTI e equilíbrio de fluidos

Biomarcadores: amostragem de procalcitonina (PCT) ou proteína c-reativa (PCR) e adrenomedulina (MR-ProADM)

Critérios SOFA + AKI

Hemodinâmica: frequência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), PAM, pressão venosa central (PVC), preditores dinâmicos (DP) de responsividade a fluidos (FR), pressão intra-abdominal (IAP), NE níveis, diurese

Perfusão: lactato, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobina (Hb), gasometria arterial e venosa central, CRT, pontuação de manchas, índice de perfusão (quando disponível)

Evolução Critérios SOFA e AKI às 8, 24, 48 e 72h Hemodinâmica de hora em hora até 8h Administração de fluidos e equilíbrio às 8, 24, 48 e 72h Avaliação completa da perfusão quando o parâmetro-alvo é normalizado e depois às 8, 24, 48 e 72h Registrar de drogas vasoativas e uso de dobutamina/milrinona Registro de VM e TRS Fonte de controle reanálise em 4h Terapias de resgate: hemofiltração de alto volume (HVHF), vasopressina, epinefrina, corticosteróides, outros Ecocardiografia pelo menos uma vez durante o período do estudo Acompanhamento até 28 dias para uso de VM, TRS e vasopressores Todas as causas de mortalidade na alta hospitalar, 28 e 90 dias Causa de morte

4. Princípios de manejo geral A identificação e o tratamento da origem da sepse devem ser buscados como uma prioridade do tratamento de primeira linha. Um cateter venoso central e uma linha arterial são inseridos em todos, e o uso de um cateter de artéria pulmonar ou um dispositivo PiCCO é recomendado para pacientes com histórico médico de insuficiência cardíaca ou com SDRA concomitante.

A ecocardiografia será realizada rotineiramente o mais rápido possível após a admissão para avaliar a função cardíaca basal e repetida conforme necessário para auxiliar na avaliação do estado de pré-carga através da distensibilidade da veia cava inferior quando necessário.

NE será o vasopressor de escolha e ajustado para PAM ≥ 65 mmHg em todos os pacientes.

As concentrações de hemoglobina serão mantidas em 8 g/dl ou mais para otimizar o conteúdo de O2 arterial. As configurações de ventilação mecânica são ajustadas de acordo com a recomendação atual. Terapias de resgate como epinefrina, análogos da vasopressina, esteróides ou diferentes técnicas de purificação do sangue, como hemofiltração de alto volume, serão decididas seguindo a prática usual dos centros envolvidos em pacientes que evoluem com choque séptico refratário.

C. Protocolo de estudo

Uma abordagem sequencial para ressuscitação será seguida em ambos os grupos. O tempo 0 é o ponto de partida quando, após a randomização, um cateter venoso central (CVC) e uma linha arterial são colocados, e as medições basais são realizadas, incluindo hemodinâmica e amostragem de sangue.

O período do estudo será de 8 horas e, após isso, os intensivistas assistentes poderão continuar o tratamento de acordo com sua prática habitual ou protocolo do departamento.

I. Testes e procedimentos durante o período do estudo Avaliação do tempo de preenchimento capilar O CRT será medido aplicando pressão firme na superfície ventral da falange distal do dedo indicador direito com uma lâmina de microscópio de vidro. A pressão será aumentada até que a pele esteja em branco e então mantida por 10 segundos. O tempo para retorno da cor normal da pele será registrado com cronômetro, e > 3 segundos é definido como anormal.

Medições de lactato Um valor de lactato normal é definido como inferior a 2 mmol/l. O lactato será avaliado com a técnica mais facilmente disponível para cada centro, incluindo níveis séricos arteriais (com analisadores de gases comuns no laboratório central), ou níveis capilares com lactato scout strips.

Responsividade a fluidos (FR) Este é o primeiro passo. FR será avaliado com uma abordagem estruturada. Basicamente, os preditores dinâmicos (DP) serão avaliados dependendo do estado de fundo do paciente.

Em pacientes sedados adaptados em ventilação mecânica sem arritmias, a variação de pressão de pulso (PPV) ou variação de volume sistólico (SVV) será usada como primeira escolha. Um status FR+ é estabelecido com valores ≥ 13% e 10%, respectivamente. Se negativo, PPV e SVV serão reavaliados após aumento transitório do volume corrente (VT) para 8 ml/kg (um minuto). Um aumento >3,5% e 2,5% no VPP ou SVV, respectivamente, será considerado FR+.

Em pacientes com arritmia, os testes preferidos serão o teste de oclusão expiratória final com pausa de 15 segundos (> pressão de pulso > 5% considerado como positivo) ou ecocardiograma avaliando o índice de distensibilidade da veia cava inferior (VCI) (> 15% considerado como + ).

Em pacientes com respiração espontânea ou pacientes não sedados sob VM, uma manobra passiva de elevação da perna (PLR) será realizada com uma antecipação (10% considerada como FR+. Se isso não for obtido e para descartar uma resposta falso-negativa, a manobra será repetida avaliando a velocidade aórtica integral (VTI) com ecocardiografia antes e após PLR com aumento > 15% no VTI aceito como FR+.

Fluid Challenge Em pacientes FR+, a primeira etapa da ressuscitação é administrar um bolus de fluido (FB) de 500 ml de cristaloides a cada 30 min até que a CRT seja normalizada no grupo A ou o DP se torne negativo no grupo B. DP e PVC serão medidos antes e após cada bolus em ambos os grupos.

Medidas de segurança durante os desafios de fluido A pressão venosa central (CVP) e FR serão reavaliados após qualquer desafio de fluido. Se a PVC aumentar

Se a PVC aumentar ≥ 5 mmHg ou FR for -, os fluidos serão interrompidos e o paciente será movido para a próxima etapa.

Teste vasopressor Em FR- pacientes com TRC anormal persistente ou com lactato ainda anormal que diminuiu

Em pacientes previamente hipertensos, a PAM será aumentada para a faixa de 80-85 mmHg pelo aumento transitório das doses de NE. CRT e lactato reavaliados (CRT em uma hora e lactato em 2h). Se a CRT for normal no grupo A, ou o lactato normalizar ou diminuir > 20% no grupo B, a ressuscitação será interrompida e a dose de NE mantida. Caso contrário, o NE será reduzido às doses pré-teste e o protocolo seguirá para a próxima etapa.

Em todos os outros pacientes, a PAM será reduzida para a faixa de 60-65 mmHg por diminuições transitórias nas doses de NE, com os mesmos objetivos e princípios mencionados acima.

Será iniciado o uso de inodilatadores Dobutamina 5mcg/kg/min ou Milrinona 0,25mcg/kg/min em doses fixas, e TRC ou lactato reavaliados (TRC em uma hora e lactato em 2h). Se os objetivos não forem alcançados, os medicamentos serão descontinuados e nenhuma outra ação será tomada durante o período do estudo, exceto verificar novamente FR a cada hora e reiniciar desafios de fluidos se os pacientes apresentarem FR+ novamente.

Nos respondedores (mesmos critérios do teste vasopressor), o inodilatador será continuado ao longo do período do estudo.

Como medida de segurança, os inodilatadores serão interrompidos se a FC aumentar > 15% ou se desenvolverem arritmias, isquemia ou hipotensão.

Grupo A. Manejo da ressuscitação direcionada à perfusão periférica.

Neste grupo, o objetivo é normalizar o CRT seguindo os próximos passos na ordem dada:

1. Avaliação de FR
2. Desafios de fluidos até que a CRT esteja normal, o paciente não responda a fluidos ou uma medida de segurança seja atendida
3. teste vasopressor
4. teste de inodilatador

Como medida de segurança, a ressuscitação será interrompida mesmo com TRC normal apenas na presença de macro-hemodinâmica estável, conforme demonstrado pela frequência cardíaca (FC)

Após a normalização do CRT em qualquer etapa, o CRT será reavaliado a cada hora durante o período do estudo. Se em algum momento ele se tornar anormal novamente, a sequência de ressuscitação será reiniciada.

Grupo B. Manejo da ressuscitação direcionada ao lactato.

Neste grupo o objetivo é normalizar os níveis de lactato ou obter uma taxa de queda de pelo menos 20%/2h, seguindo os próximos passos na ordem dada, sempre reavaliando o lactato em intervalos de 2h.

1. Avaliação de FR
2. Desafios de fluidos até que o limite de FR ou PVC de segurança seja atingido durante os intervalos de duas horas entre as avaliações de lactato
3. teste vasopressor
4. Inodilatadores

O lactato será avaliado a cada duas horas durante o período de estudo de 8h. Se após atingir a meta de lactato, o lactato voltar a ficar anormal ou a taxa de diminuição mudar

D. Tamanho da amostra A mortalidade em pacientes com níveis aumentados de lactato na disfunção circulatória mostrou exceder 40%. Além disso, vários estudos demonstraram que a perfusão periférica anormal está associada a uma mortalidade superior a 40%.

Os investigadores devem inscrever 420 pacientes. Com esse tamanho de amostra, o estudo terá 90% de poder para detectar uma redução na mortalidade em 28 dias de 45% para 30%, a um nível de significância de 5%, considerando a análise do tempo até o evento. Os investigadores consideram uma diminuição de 15% na mortalidade como tendo efeito de implementação clínica direta. Efeitos semelhantes na mortalidade foram demonstrados em estudos de ressuscitação precoce. Além disso, foi demonstrado que limitar a administração de fluidos em pacientes com choque séptico e perfusão periférica normal diminui a falência de órgãos, que é a principal causa de morte nesses pacientes.

Ao apontar para uma redução menor na mortalidade (como 10%), esse tamanho de amostra teria apenas 57% de poder para detectar benefício. Portanto, os investigadores usarão uma abordagem adaptativa que permitirá uma reestimativa do tamanho da amostra na análise intermediária quando 75% da amostra tiver sido recrutada. A reestimativa do tamanho da amostra será conduzida pelo DSMB se o tamanho do efeito observado na análise interina estiver entre 10% e

E. Plano de análise estatística

Um plano de análise estatística detalhado será preparado antes de prosseguir para a inscrição do paciente. As características essenciais deste plano de análise estatística são descritas a seguir.

Todas as análises serão baseadas no princípio de intenção de tratar. Os investigadores avaliarão o efeito da ressuscitação direcionada à perfusão periférica (grupo A) em comparação com a ressuscitação direcionada ao lactato (grupo B) no desfecho primário por meio da taxa de risco com 95% de intervalo de confiança (IC) e comparação da curva de Kaplan-Meier (usando teste de log-rank). Resultados secundários binários serão comparados por meio de riscos relativos, ICs de 95% e testes de qui-quadrado. Os resultados para desfechos contínuos com distribuição normal serão expressos como diferença média, IC 95% e valor P calculado pelo teste t. Desfechos contínuos com distribuição assimétrica serão avaliados pelo teste de Wilcoxon.

Os investigadores analisarão os efeitos dos fluidos do estudo no desfecho primário nos seguintes subgrupos:

1. Pacientes com lactato > 4,0 mmol/l conforme definido pelo SSC
2. Pacientes sem fonte confirmada de infecção (pois isso pode aumentar a tradução do estudo para outros doentes críticos).
3. Pacientes com pontuações APACHE II/SOFA baixas
4. Pacientes com mais de 10% de diferença no nível de lactato entre o primeiro medido e a linha de base ao iniciar o estudo.