Tidig målstyrd terapi med hjälp av en fysiologisk helhetssyn. ANDROMEDA-SHOCK-studien (ANDROMEDA)

Tidig målstyrd terapi med hjälp av en fysiologisk helhetssyn. En multicenterstudie i Latinamerika: ANDROMEDA-SHOCK-studien

Hypotes Perifer perfusionsstyrd återupplivning vid septisk chock är associerad med lägre dödlighet, mindre organdysfunktioner, mindre mekanisk ventilation (MV), mindre vasopressorbelastning och mindre njurersättningsterapier än en laktatriktad återupplivningsstrategi.

Med hjälp av en holistisk syn på att optimera vävnadsperfusion och syresättning strävar forskarna efter att minska mortalitet och sjuklighet hos patienter med septisk chock.

A. Bakgrund Septisk chock är ett mycket dödligt tillstånd förknippat med en dödlighetsrisk på 30 till 60 %. Det är för närvarande den vanligaste dödsorsaken på intensivvårdsavdelningen (ICU) som utredarna visade i en nyligen genomförd chilensk prevalensstudie. Flera patogena faktorer såsom hypovolemi, myokarddepression, vasoplegi och mikrocirkulationsavvikelser kan inducera progressiv vävnadshyperfusion i allvarliga fall. I detta sammanhang har persistent hyperlaktatemi traditionellt sett betraktats som kännetecknet för pågående vävnadshypoxi under septisk chock, och därför rekommenderas laktatnormalisering som ett återupplivningsmål av Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Patofysiologiska bestämningsfaktorer för ihållande hyperlaktatemi

Den fysiologiska grunden för laktatgenerering eller -clearance under septisk chock har varit en fråga om aktiv forskning. Hypovolemi-inducerad hypoperfusion är förmodligen den dominerande patogena mekanismen under den tidiga fasen. Vissa patienter löser akut cirkulationsdysfunktion och klarar laktat efter initial vätskeupplivning, medan andra utvecklas till en ihållande cirkulationsdysfunktion med hyperlaktatemi. Flera mekanismer har associerats med ihållande hyperlaktatemi förutom hypoperfusion, men den senaste litteraturen har belyst rollen av ihållande hyperadrenergi med ökad muskelaerob glykolys, ett tillstånd som kallas stresshyperlaktatemi, och även av nedsatt leverlaktatclearance.

Utredarna har undersökt betydelsen och potentiella bestämningsfaktorer för hyperlaktatemi i en serie kliniska fysiologiska studier utförda under de senaste 15 åren. Dessa studier har behandlat de tre mest relevanta patogena faktorerna som är involverade i ihållande hyperlaktatemi: öppen eller ockult hypoperfusion, hyperadrenergt tillstånd och nedsatt leverclearance. Komplexiteten i detta ämne framhävs också av en nyare studie där utredarna visade att laktatminskning under framgångsrik septisk chockåterupplivning uppvisar ett bifasiskt mönster, en tidig snabb minskning parallellt med normalisering av mer flödeskänsliga variabler (se nedan), följt genom en långsammare återhämtning därefter. Det senare hänförde sig så småningom till icke-flödesberoende mekanismer såsom hyperadrenergt tillstånd och/eller fördröjd leverclearance.

Ihållande hyperlaktatemi efter initial återupplivning är särskilt svår att tolka enligt den omfattande forskning som sammanfattats ovan. Optimering av systemiskt blodflöde kan vända pågående hypoperfusion, en potentiell källa till anaerob laktatgenerering. Enligt detta perspektiv är vissa av de patogena faktorer som är involverade i hyperlaktatemi potentiellt flödeskänsliga, och andra är det inte. Skillnaden mellan de två scenarierna kan starkt påverka ytterligare återupplivning. Om ihållande hyperlaktatemi orsakas av icke-hypoperfusionsrelaterade mekanismer, kan ihållande ansträngningar som syftar till att öka CO leda till skadliga effekter av överskott av vätskor eller inotroper, ett faktum som nu är väl demonstrerat i litteraturen. Beslutet om när man ska överväga att en patient har blivit helt återupplivad och som en följd av detta avbryter ytterligare ingrepp är en milstolpe och framstår som mycket relevant eftersom resultaten från ett antal nyare studier har ökat medvetenheten om risken för vätskeöverbelastning och/eller av vasopressorer och inodilatorer såsom lungödem, ökad intraabdominal hypertoni, akut njurskada, försenad avvänjning, arytmier, hepatosplanchnic eller myokardischemi, bland andra problem. På detta sätt kan överupplivning så småningom öka sjukligheten och/eller dödligheten.

Är hyperlaktatemi ett giltigt mål för återupplivning vid septisk chock?

Inte överraskande används laktatclearance eller normalisering över hela världen som mål för återupplivning. Faktum är att SSC, det mest ambitiösa och globala samarbetet inom intensivvård, har föreslagit att fokusera återupplivning av septisk chock på normalisering av makrohemodynamiska parametrar och laktat. SSC-riktlinjer följs i många länder och efterlevnad av rekommenderade hanteringspaket har rapporterats vara förknippade med förbättrad överlevnad, även om rollen för varje enskild komponent inte är tydlig. Laktatclearance, definierat av en förändring av laktatnivåerna mellan två tidpunkter, och uttryckt som en 10-20 % laktatreduktion per timme, eller en minskning med minst 10 % på 6 timmar under tidig återupplivning, har relaterats till överlevnad och testats som ett mål i två viktiga studier med motstridiga resultat.

Det finns dock flera olösta aspekter och farhågor om laktats roll som ett lämpligt mål för återupplivning. För det första är det inte klart om valet av laktatclearance kontra laktatnormalisering som återupplivningsmål är likvärdigt, men ännu viktigare, om detta beslut leder till liknande snabb upplösning av vävnadshyperfusion eller hypoxi. För det andra, eftersom icke-hypoperfusionsrelaterade orsaker till hyperlaktatemi kan dominera hos ett okänt antal patienter, kan detta leda till överupplivning hos åtminstone några av dem enligt ovan. För det tredje kan dynamiken för återvinning av laktat uppvisa ett bifasiskt mönster och därför kan realtidssvaret av laktat på vätskeutmaningar inte vara okomplicerat beroende på hypoperfusionskontexten. Vissa överlevande kan till och med normalisera laktat först efter 24 timmars utveckling. Därför verkar det som obligatoriskt att utforska andra potentiella återupplivningsmål.

Potentiella alternativa återupplivningsmål vid septisk chock

En främsta prioritet är att utesluta pågående hypoperfusion hos patienter med septisk septisk chock under aktiv återupplivning. Utredarna föreslog nyligen att en samtidig analys av central venös O2-mättnad (ScvO2), central venös-arteriell pCO2-gradient (P(cv-a)CO2) och perifer perfusion bedömd av kapillärpåfyllningstid (CRT), fläckarpoäng eller central temperaturskillnader till tå, kan vara till hjälp för att föreslå en hypoperfusionskontext för patienter med eller utan hyperlaktatemi. Ur en teoretisk synvinkel erbjuder dessa tre lättbedömbara perfusionsrelaterade variabler en viktig fördel gentemot laktat som potentiella mål för återupplivning hos patienter med septisk chock: de är tydligt flödeskänsliga och uppvisar en mycket snabbare återhämtningsdynamik efter systemisk blodflödesoptimering. Med andra ord kan dessa parametrar försvinna på några minuter hos vätskekänsliga patienter jämfört med laktat, som ibland tar timmar att återhämta sig. Utredarna visade detta genom att analysera dynamiken i återhämtningen av dessa parametrar i en kohort av slutligen överlevande patienter med septisk chock. ScvO2, P(cv-a)CO2 och CRT var redan normala hos nästan 70 % av patienterna efter 2 timmars vätskeupplivning, jämfört med endast 15 % i fallet med laktat.

Det finns dock också ett par nackdelar med några av dessa perfusionsrelaterade flödeskänsliga parametrar. ScvO2 är en komplex fysiologisk variabel. Det användes flitigt tills nyligen som återupplivningsmål hos kritiskt sjuka patienter, även om flera begränsningar kan utesluta en enkel tolkning av dess förändringar. Till exempel utesluter inte normala eller till och med supranormala ScvO2-värden global eller regional vävnadshypoxi av flera skäl som har lyfts fram på annat håll, men som inkluderar allvarliga mikrocirkulationsstörningar som försämrar vävnads-O2-extraktionsförmågan. Vallee et al fann ihållande onormala P(cv-a)CO2-värden hos 50 % av patienter med septisk chock som redan hade uppnått normala ScvO2-värden efter initial återupplivning. I vissa hyperdynamiska tillstånd kan dock ett högt efferent venöst blodflöde vara tillräckligt för att tvätta ut den globala koldioxidgenereringen (CO2) från hypoperfunderade vävnader och därför kan P(cv-a)CO2 vara normalt trots närvaron av vävnadshypoxi. Ett annat problem för dessa två variabler är att de nödvändigtvis kräver en central venkateterisering för att bedömas, en uppgift som kan vara komplex att utföra i begränsade resurser eller akutmottagningar (ED). Därför framstår perifer perfusion som det mest lovande alternativa återupplivningsmålet hos patienter med septisk chock.

Perifer perfusion som ett potentiellt mål för återupplivning hos patienter med septisk chock

Hudretoriet saknar auto-regulatorisk flödeskontroll, och därför försämrar sympatisk aktivering hudperfusion under cirkulationsstörning, en process som skulle kunna utvärderas genom perifer perfusionsbedömning. I själva verket kan perifer perfusion enkelt utvärderas på många sätt vid sängen, och därför kan det vara ett värdefullt övervakningsverktyg i vilken miljö som helst. Förekomsten av en kall klam hud, fläckar eller CRT beskrivs ofta som indikationer för att initiera vätskeupplivning hos patienter med sepsisrelaterad akut cirkulationsdysfunktion.

Begreppet CRT, den mest relevanta parametern, bygger på detta antagande. Det föreslogs initialt hos traumapatienter men några negativa studier som inte fann någon korrelation med systemisk hemodynamik uteslöt ytterligare forskning om denna variabel. På senare tid fann dock Lima et al att onormal perifer perfusion är associerad med hyperlaktatemi och organdysfunktioner hos kritiskt sjuka patienter. Andra författare bekräftade detta fynd och byggde upp en robust mängd bevis som stöder det starka prognostiska värdet av onormal perifer perfusion i intensivvårdsavdelningen (ICU) sammanhang.

Utredarna observerade att CRT var den första parametern som normaliserades i en kohort av septisk chockpatienter och detta förutspådde laktatnormalisering vid 24 timmar och överlevnad. Dessutom tyder vissa nya kliniska data på att inriktning på perifer perfusion under återupplivning av septisk chock kan förbättra resultatet. van Genderen et al utförde en randomiserad kontrollerad studie som jämförde två återupplivningsprotokoll; en inriktad på normal perifer perfusion och den andra till standardbehandling hos 30 intensivvårdspatienter. Studien visade att inriktning på perifer perfusion är säker och associerad med mindre vätsketillförsel och organdysfunktioner. Därför kan en parameter som CRT med en snabbsvarstid vara mycket användbar för att testa svaret på behandlingar med stark fysiologisk påverkan såsom vätskebelastning, särskilt vid akuten eller i inställningar med begränsade resurser. I en prospektiv icke-publicerad studie utförd i en kohort av 100 patienter som precis tagits in på akuten fann forskarna att patienter som uppvisade en normal CRT efter initial vätskebelastning hade en sjukhusdödlighet på mindre än 10 % jämfört med 55 % hos patienter med onormala värden.

Hur kan vätskeladdning och återupplivning förbättra perifer perfusion? Det finns ett intrikat samband mellan makrohemodynamik och perifer perfusion. Båda är drabbade av hypovolemi och tenderar att förbättras parallellt hos vätskekänsliga patienter. Deras relativa förändringar är dock inte väl korrelerade. De fördelaktiga effekterna av vätskor och vasoaktiva läkemedel kan förklaras av en ökning av CO eller perfusionstryck, en minskning av det neurohumorala svaret på hypovolemi och så småningom av direkta effekter på mikrocirkulationsnivån. Oavsett mekanism verkar normalisering av perifera perfusionsparametrar indikera en framgångsrik vändning av initial cirkulationsdysfunktion.

Det finns vissa data som tyder på att vasopressorjustering och/eller inodilaterare kan inducera gynnsamma effekter på perifer perfusion eller mikrocirkulation under vissa omständigheter. Jhanji et al visade att ökande medelartärtryck (MAP) till 90 mmHg med doser av noradrenalin (NE) upp till 0,41 mcg/kg/min förbättrade syretrycket i huden (PtO2) och kutant mikrovaskulärt flöde av röda blodkroppar i en kohort av septisk chock patienter. Samma grupp erhöll liknande resultat i en annan kohort av postoperativa patienter efter större bukkirurgi men med en intervention bestående av strokevolymoptimering med vätskeutmaning och en inodilatator (dopexamin) i fast dos. Dubin et al visade att en ökning av MAP till 85 mmHg med inkrementella doser av noradrenalin (NE) upp till 0,74 mcg/kg/min förbättrade sublingualt mikrocirkulationsflöde hos patienter med septisk chock med den värsta mikrocirkulationen vid baslinjen. Dobutamin i fasta doser på 5 mcg/kg/min förbättrade sublingualt mikrocirkulationsflöde i en annan kohort av patienter med septisk chock. Å andra sidan inducerade aktiv vasodilatation med nitroglycerin en tydlig förbättring av perifera perfusionsparametrar hos en grupp chockpatienter, trots ett genomsnittligt fall i MAP på 14 mmHg. Baserat på dessa fynd och andra data föreslogs det att tillåtande hypotoni så småningom skulle kunna förbättra mikrocirkulatoriskt körtryck hos patienter med akut cirkulationssvikt. Sammanfattningsvis verkar det som om farmakologiska terapier som syftar till att förbättra perifer perfusion kan vara individuellt anpassade men kan innebära att öka eller sänka vasopressorer och MAP, inodilaterare eller rena vasodilatorer beroende på det kliniska sammanhanget.

Mer nyligen lade Bakker et al till ytterligare en viktig information efter att ha utfört en pilotstudie på 30 patienter med septisk chock som utsatts för tidig återupplivning. I denna studie korrelerades CRT och hudfläckar med pulsatilitetsindex, ett sonografiskt surrogat av vaskulär tonus, av viscerala organ. Detta innebär att förbättring av perifer perfusion kan röra sig parallellt med förbättring av hepatosplanchnic perfusion, vilket så småningom förklarar den goda prognosen förknippad med återhämtning av CRT och andra relaterade parametrar.

Att använda perifer perfusion för att rikta återupplivning vid septisk chock har också flera potentiella nackdelar. För det första finns det en viss grad av subjektivitet och inter-observatörsvariabilitet i några av parametrarna som används för att bedöma det, såsom CRT och fläckar. För det andra kan det inte utvärderas i vissa miljöer som patienter med mörk hud. För det tredje, och ännu viktigare, bevismaterialet som stöder att förbättring av perifer perfusion är associerat med upplösning av djup vävnad eller mikrocirkulatorisk hypoperfusion, eller hypoxi, är fortfarande knapphändig.

Den utmärkta prognosen förknippad med CRT-återhämtning, den snabba svarstiden på vätskeladdning, enkelheten i dess bedömning, dess tillgänglighet i begränsade resursinställningar och nyare data som tyder på att den kan förändras parallellt med perfusion av fysiologiskt mer relevanta territorier, t.ex. som hepatosplanchnic regionen, utgör en stark bakgrund för att främja studier som utvärderar dess användbarhet för att vägleda återupplivning hos patienter med septisk chock.

Varför jämföra perifer perfusion med laktat som mål för återupplivning av septisk chock?

För att sammanfatta den teoretiska bakgrunden ovan, är det troligt att normalisering av perifer perfusion jämfört med normalisering eller en snabb minskning (>20%/2h) av laktat kan vara associerad med mindre vätskeupplivning och sekundärt mindre positiva 24h vätskebalanser. Så småningom kan mindre positiva vätskebalanser vara förknippade med mindre organdysfunktioner, särskilt respiratoriska (syresättning, mekaniska ventilationsdagar), njurar (mindre ökning av kreatinin och njurersättningsterapi) och gastrointestinal (mindre ökning av intraabdominalt tryck). Dessutom kan perifer perfusion riktad återupplivning också vara associerad med mindre vasopressorbelastning och användning av inodilatatorer och därmed förhindra andra uppsättningar av potentiella komplikationer såsom hepatosplanchnic hypoperfusion, arytmier eller myokardischemi. I slutändan kan detta resultera i mindre dödlighet av en kombination av de tidigare orsakerna.

Hypotes Perifer perfusionsstyrd återupplivning vid septisk chock är associerad med lägre dödlighet, mindre organdysfunktioner, mindre mekanisk ventilation (MV), mindre vasopressorbelastning och mindre njurersättningsterapier än en laktatriktad återupplivningsstrategi.

Design Multicenter, öppen randomiserad kontrollerad studie, utförd under övervakning av en oberoende Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Huvudmål Att testa om perifer perfusionsinriktad återupplivning vid septisk chock är associerad med lägre 28-dagarsmortalitet än en laktatriktad återupplivning.

Primärt utfall All-case 28-dagars mortalitet

Sekundära resultat Behov av mekanisk ventilation Behov av njurersättningsterapier (RRT) Dagar fria från MV, vasopressorer och RRT på 28 dagar Sequential Organ failure Assessment (SOFA) vid 8, 24, 48 och 72 timmar Akut njurskada (AKI) Intraabdominal hypertoni Vätskebalanser vid 8, 24, 48 och 72 timmar Sjukhus och 90-dagars dödlighet av alla orsaker Intensivvårdsavdelning (ICU) och vårdtid på sjukhus

I. Inklusionskriterier för patienter

Vuxna patienter (≥18 år) kommer att screenas för följande inklusionskriterier:

Septisk chock diagnostiserad vid intensivvårdsinläggning enligt Sepsis-3 Consensus Conference, (i princip septiska patienter med hypotoni som kräver noradrenalin (NE) för att upprätthålla ett medelartärtryck (MAP) på ≥ 65 mmHg och serumlaktatnivåer > 2 mmol/l efter initial vätskeupplivning med minst 20/ml kg på en timme.

Exklusions kriterier

1. Graviditet
2. Förväntad operation eller dialys under de första 8 timmarna efter diagnosen septisk chock
3. Återuppliva inte status
4. Barn B eller C levercirros
5. Aktiv blödning
6. Akut hematologisk malignitet
7. Svårt samtidig akut andnödsyndrom (ARDS)
8. Mer än 4 timmar efter att ha officiellt uppfyllt kriterierna för septisk chock

II. Randomisering Rekryterade patienter kommer att randomiseras till en perifer perfusionsinriktad återupplivning (grupp A) med målet att normalisera kapillärpåfyllningstid (CRT), eller en laktatriktad återupplivning (grupp B) med målet att antingen normalisera laktat eller uppnå en > 20 % minskning per timme under den 8 timmar långa studieperioden.

Randomiseringssekvensen kommer att genereras av en extern statistiker av DSMB med användning av ett datorprogram och en tilldelning på 1:1. Randomiseringen med en blockstorlek på åtta kommer att stratifieras enligt deltagande centra.

Tilldelningsdöljande kommer att upprätthållas med hjälp av ett webbaserat centralt, automatiserat randomiseringssystem, tillgängligt 24 timmar om dygnet (RedCap Cloud). Den grupp som patienten tilldelas kommer att lämnas ut först efter att informationen registrerats i det elektroniska systemet. En sådan åtgärd hindrar utredaren och det medicinska teamet från att förutsäga vilken behandlingsgrupp patienten kommer att tilldelas. För att inkludera en patient i studien måste utredarna helt enkelt gå in på studiens webbplats och fylla i ett kort journalformulär.

Statistiker och den forskare som ansvarar för evenemangsuppdraget blir blinda för grupptilldelningen.

Behandlingsuppdrag kommer inte att registreras i det medicinska diagrammet eller det elektroniska patientdataövervakningssystemet och läkare på allmänna avdelningar som vårdar patienterna efter ICU-utskrivning kommer inte att känna till behandlingsuppdraget.

III. Bedömningar Baseline Demografi, komorbiditeter, akut fysiologi och kronisk hälsoutvärdering (APACHE) II, sepsiskälla och behandling

återupplivning före ICU och vätskebalans

Biomarkörer: provtagning av prokalcitonin (PCT) eller c-reaktivt protein (CRP) och adrenomedullin (MR-ProADM)

SOFFA + AKI kriterier

Hemodynamik: hjärtfrekvens (HR), systoliskt blodtryck (SBP), diastoliskt blodtryck (DBP), MAP, centralt venöst tryck (CVP), dynamiska prediktorer (DP) för vätskerespons (FR), intraabdominalt tryck (IAP), NE nivåer, diures

Perfusion: laktat, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobin (Hb), centrala venösa och arteriella blodgaser, CRT, fläckarpoäng, perfusionsindex (där tillgängligt)

Evolution SOFA och AKI kriterier vid 8, 24, 48 och 72 timmar Hemodynamik varje timme upp till 8 timmar Vätskeadministrering och balans vid 8, 24, 48 och 72 timmar Fullständig perfusionsbedömning när målparametern är normaliserad och sedan vid 8, 24, 48 och 72 timmar. av vasoaktiva läkemedel och dobutamin/milrinonanvändning Register över MV och RRT Källkontroll omanalys vid 4h Räddningsterapier: högvolymshemofiltrering (HVHF), vasopressin, epinefrin, steroider, andra Ekokardiografi minst en gång under studieperioden Uppföljning t.o.m. 28 dagar för användning av MV, RRT och vasopressorer Alla orsakar dödlighet vid utskrivning, 28 och 90 dagar Dödsorsak

IV. Principer för allmän hantering Identifiering och behandling av sepsiskällor bör eftersträvas som en prioritet vid förstahandsbehandling. En central venkateter och en artärlinje införs i alla, och användning av en lungartärkateter eller en PiCCO-enhet rekommenderas för patienter med tidigare medicinsk historia av hjärtsvikt eller med samtidig ARDS.

Ekokardiografi kommer att utföras rutinmässigt så snart som möjligt efter inläggningen för att utvärdera basal hjärtfunktion, och upprepas vid behov för att underlätta bedömningen av preload-status genom inferior vena cava-utvidgning vid behov.

NE kommer att vara den vasopressor som väljs och justeras till en MAP ≥ 65 mmHg hos alla patienter.

Hemoglobinkoncentrationerna kommer att hållas vid 8 g/dl eller högre för att optimera arteriell O2-halt. Mekaniska ventilationsinställningar justeras enligt gällande rekommendation. Räddningsterapier såsom epinefrin, vasopressinanaloger, steroider eller olika blodreningstekniker som högvolymshemofiltrering kommer att beslutas efter sedvanlig praxis av de inblandade centra hos patienter som utvecklas med refraktär septisk chock.

C. Studieprotokoll

En sekventiell strategi för återupplivning kommer att följas i båda grupperna. Tid 0 är utgångspunkten när efter randomisering en central venkateter (CVC) och en artärlinje är på plats och basalmätningarna utförs inklusive hemodynamik och blodprovstagning.

Studietiden kommer att vara 8 timmar och efter detta kan behandlande intensivister fortsätta behandlingen enligt sin vanliga praxis eller avdelningsprotokoll.

I. Tester och procedurer under studieperioden Bedömning av kapillärpåfyllningstid CRT kommer att mätas genom att applicera ett fast tryck på den ventrala ytan av höger pekfinger distala falang med ett objektglas av glas. Trycket kommer att ökas tills huden är blank och sedan upprätthållas i 10 sekunder. Tiden för återgång av den normala hudfärgen kommer att registreras med en kronometer, och > 3 sekunder definieras som onormal.

Laktatmätningar Ett normalt laktatvärde definieras som mindre än 2 mmol/l. Laktat kommer att bedömas med den teknik som är lättare tillgänglig för varje center, inklusive arteriella serumnivåer (med vanliga gasanalysatorer på det centrala labbet), eller kapillärnivåer med laktatscoutstrips.

Vätskerespons (FR) Detta är det första steget. FR kommer att bedömas med ett strukturerat tillvägagångssätt. I grund och botten kommer dynamiska prediktorer (DP) att utvärderas beroende på patientens bakgrundsstatus.

Hos sederade anpassade mekaniskt ventilerade patienter utan arytmier kommer pulstrycksvariation (PPV) eller slagvolymvariation (SVV) att användas som förstahandsval. En FR+-status upprättas med värden ≥ 13 % respektive 10 %. Om de är negativa kommer PPV och SVV att omvärderas efter tillfällig ökning av tidalvolymen (VT) till 8 ml/kg (en minut). En ökning >3,5 % och 2,5 % i PPV respektive SVV kommer att betraktas som FR+.

Hos patienter med arytmi kommer de föredragna testerna att vara slutexpiratoriskt ocklusionstest med en 15 sekunders paus (> pulstryck >5 % anses vara positivt), eller ekokardiografi som bedömer inferior vena cava (IVC) utvidgningsindex (>15 % anses vara + ).

Hos patienter med spontanandning eller icke-sederade patienter under MV kommer en passiv benhöjningsmanöver (PLR) att utföras med en tidig (10 % anses vara FR+. Om detta inte uppnås och för att utesluta ett falskt negativt svar, kommer manövern att upprepas för att bedöma aortahastighetstidsintegralen (VTI) med ekokardiografi före och efter PLR med en >15 % ökning av VTI accepterad som FR+.

Vätskeutmaning Hos FR+-patienter är det första återupplivningssteget att administrera en vätskebolus (FB) på 500 ml kristalloider var 30:e minut tills CRT är normaliserat i grupp A, eller DP blir negativ i grupp B. DP och CVP kommer att mätas före och efter varje bolus i båda grupperna.

Säkerhetsåtgärder vid vätskepåverkan Centralt ventryck (CVP) och FR kommer att omvärderas efter varje vätskepåverkan. Om CVP ökar

Om CVP ökar ≥ 5 mmHg eller FR är - kommer vätskor att stoppas och patienten flyttas till nästa steg.

Vasopressortest Hos FR-patienter med ihållande onormal CRT eller med ett fortfarande onormalt laktat som minskade

Hos tidigare hypertonipatienter kommer MAP att ökas till intervallet 80-85 mmHg genom tillfälligt stigande NE-doser. CRT och laktat kontrolleras igen (CRT vid en timme och laktat vid 2 timmar). Om CRT är normal i grupp A, eller laktat normaliseras eller minskar >20 % i grupp B, kommer återupplivning att stoppas och NE-dosen bibehålls. Om inte kommer NE att reduceras till doserna före testet och protokollet går vidare till nästa steg.

Hos alla andra patienter kommer MAP att reduceras till intervallet 60-65 mmHg genom övergående minskningar av NE-doser, med samma mål och principer som anges ovan.

Användning av inodilaterare Dobutamin 5 mcg/kg/min eller Milrinone 0,25 mcg/kg/min i fasta doser påbörjas och CRT eller laktat kontrolleras på nytt (CRT efter en timme och laktat efter 2 timmar). Om målen inte uppnås kommer läkemedel att avbrytas och inga ytterligare åtgärder kommer att vidtas under studieperioden, förutom att kontrollera FR igen varje timme och starta om vätskeutmaningar om patienter får FR+ igen.

Hos responders (samma kriterier som med vasopressortest) kommer inodilatatorn att fortsätta under studieperioden.

Som en säkerhetsåtgärd kommer inodilatatorer att stoppas om HR ökar >15 %, eller om arytmier, ischemi eller hypotoni utvecklas.

Grupp A. Hantering av perifer perfusionsinriktad återupplivning.

I denna grupp är målet att normalisera CRT genom att följa nästa steg i angiven ordning:

1. Bedömning av FR
2. Vätskan utmanar tills CRT är normal, patienten inte svarar på vätskan eller en säkerhetsåtgärd är uppfylld
3. Vasopressor test
4. Inodilatator test

Som en säkerhetsåtgärd kommer återupplivning att stoppas även med normal CRT endast i närvaro av en stabil makrohemodynamik som visas av hjärtfrekvensen (HR)

Efter normalisering av CRT vid något steg kommer CRT att omvärderas varje timme under studieperioden. Om det vid något tillfälle blir onormalt igen kommer återupplivningssekvensen att startas om.

Grupp B. Hantering av laktatriktad återupplivning.

I denna grupp är målet att normalisera laktatnivåerna eller få en minskningshastighet på minst 20%/2h, genom att följa nästa steg i angiven ordning, alltid omvärdera laktat med 2 timmars intervall.

1. Bedömning av FR
2. Vätskeutmaning tills FR- eller säkerhets-CVP-gränsen nås under tvåtimmesintervallen mellan laktatbedömningar
3. Vasopressor test
4. Inodilatorer

Laktat kommer att bedömas varannan timme under den 8 timmar långa studieperioden. Om efter att ha uppnått laktatmålet blir laktat onormalt igen eller minskningshastigheten vänder

D. Provstorlek Mortaliteten hos patienter med ökade laktatnivåer i cirkulationsstörningar har visats överstiga 40 %. Dessutom har flera studier visat att onormal perifer perfusion är associerad med en dödlighet som överstiger 40 %.

Utredarna bör registrera 420 patienter. Med dessa urvalsstorlekar kommer studien att ha 90 % kraft att upptäcka en minskning av 28-dagars mortalitet från 45 % till 30 %, vid en signifikansnivå på 5 %, med tanke på analys av tid till händelse. Utredarna anser att en minskning av dödligheten med 15 % har en direkt klinisk implementeringseffekt. Liknande effekter på dödligheten har visats i tidiga återupplivningsstudier. Dessutom har begränsande vätskeadministration hos patienter med septisk chock och normal perifer perfusion visat sig minska organsvikt, vilket är den vanligaste dödsorsaken hos dessa patienter.

När man strävar efter en mindre minskning av dödligheten (som 10 %), skulle denna urvalsstorlek endast ha 57 % förmåga att upptäcka nyttan. Därför kommer utredarna att använda ett adaptivt tillvägagångssätt som möjliggör en omvärdering av provstorleken vid interimsanalysen när 75 % av provet har rekryterats. Omvärderingen av provstorleken kommer att utföras av DSMB om effektstorleken som observeras i interimsanalysen är mellan 10 % och

E. Statistisk analysplan

En detaljerad statistisk analysplan kommer att utarbetas innan patientregistreringen går vidare. De väsentliga egenskaperna hos denna statistiska analysplan beskrivs nedan.

Alla analyser kommer att baseras på intention-to-treat-principen. Utredarna kommer att bedöma effekten av perifer perfusionsinriktad återupplivning (grupp A) jämfört med laktatriktad återupplivning (grupp B) på det primära resultatet genom hazard ratio med 95 % av konfidensintervall (CI) och Kaplan-Meier-kurvans jämförelse (med användning av log-rank test). Binära sekundära utfall kommer att jämföras genom relativa risker, 95 % CI och chi-kvadrat-tester. Resultat för kontinuerliga utfall med normalfördelning kommer att uttryckas som medelskillnad, 95 %CI och P-värde beräknat med t-testet. Kontinuerliga resultat med asymmetrisk fördelning kommer att bedömas med Wilcoxon-testet.

Utredarna kommer att analysera effekterna av studievätskorna på det primära resultatet i följande undergrupper:

1. Patienter med laktat > 4,0 mmol/l enligt SSC
2. Patienter utan en bekräftad infektionskälla (eftersom detta kan öka översättningen av studien till andra kritiskt sjuka).
3. Patienter med låga APACHE II/SOFA-poäng
4. Patienter med mer än 10 % skillnad i laktatnivå mellan den allra första uppmätta och baslinjen när studien påbörjades.