Terapia precoce diretta all'obiettivo utilizzando una visione olistica fisiologica. Lo studio ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Terapia precoce diretta all'obiettivo utilizzando una visione olistica fisiologica. Uno studio multicentrico in America Latina: lo studio ANDROMEDA-SHOCK

Ipotesi La rianimazione guidata dalla perfusione periferica nello shock settico è associata a minore mortalità, minori disfunzioni d'organo, minore ventilazione meccanica (MV), minore carico vasopressorio e meno terapie sostitutive renali rispetto a una strategia di rianimazione mirata al lattato.

Utilizzando una visione olistica dell'ottimizzazione della perfusione e dell'ossigenazione dei tessuti, i ricercatori mirano a ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con shock settico.

A. Contesto Lo shock settico è una condizione altamente letale associata a un rischio di mortalità dal 30 al 60%. Attualmente è la causa di morte più frequente nelle unità di terapia intensiva (ICU), come hanno dimostrato i ricercatori in un recente studio di prevalenza cileno. Diversi fattori patogenetici come l'ipovolemia, la depressione miocardica, la vasoplegia e le anomalie del microcircolo possono indurre ipoperfusione tissutale progressiva nei casi più gravi. In questo contesto, l'iperlattatemia persistente è stata tradizionalmente considerata come il segno distintivo dell'ipossia tissutale in corso durante lo shock settico, e pertanto la normalizzazione del lattato è raccomandata come obiettivo di rianimazione dalla Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Determinanti fisiopatologici dell'iperlattatemia persistente

La base fisiologica della generazione o della clearance del lattato durante lo shock settico è stata oggetto di ricerca attiva. L'ipoperfusione indotta da ipovolemia è probabilmente il meccanismo patogenetico predominante durante la fase iniziale. Alcuni pazienti risolvono la disfunzione circolatoria acuta e eliminano il lattato dopo la rianimazione iniziale con fluidi, mentre altri evolvono in una disfunzione circolatoria persistente con iperlattatemia. Diversi meccanismi sono stati associati all'iperlattatemia persistente oltre all'ipoperfusione, ma la letteratura recente ha evidenziato il ruolo dell'iperenergia sostenuta con aumento della glicolisi aerobica muscolare, una condizione denominata iperlattatemia da stress, e anche della ridotta clearance del lattato epatico.

I ricercatori hanno esplorato il significato e i potenziali determinanti dell'iperlattatemia in una serie di studi fisiologici clinici condotti negli ultimi 15 anni. Questi studi hanno affrontato i tre fattori patogenetici più rilevanti coinvolti nell'iperlattatemia persistente: ipoperfusione palese o occulta, stato iperadrenergico e alterata clearance epatica. La complessità di questo argomento è evidenziata anche da uno studio più recente in cui i ricercatori hanno dimostrato che la diminuzione del lattato durante una riuscita rianimazione da shock settico mostra un pattern bifasico, una rapida diminuzione precoce in parallelo alla normalizzazione delle variabili più sensibili al flusso (vedi sotto), seguita da una ripresa più lenta in seguito. Quest'ultimo alla fine era correlato a meccanismi non dipendenti dal flusso come lo stato iperadrenergico e/o la clearance epatica ritardata.

L'iperlattatemia persistente dopo la rianimazione iniziale è particolarmente difficile da interpretare, come suggerito dall'ampia ricerca riassunta sopra. L'ottimizzazione del flusso sanguigno sistemico potrebbe invertire l'ipoperfusione in corso, una potenziale fonte di generazione di lattato anaerobico. In questa prospettiva, alcuni dei fattori patogeni coinvolti nell'iperlattatemia sono potenzialmente sensibili al flusso e altri no. La distinzione tra i due scenari potrebbe avere un forte impatto su un'ulteriore rianimazione. Se l'iperlattatemia persistente è causata da meccanismi non correlati all'ipoperfusione, allora sforzi sostenuti volti ad aumentare la CO potrebbero portare a effetti dannosi di liquidi o inotropi eccessivi, un fatto ora ben dimostrato in letteratura. La decisione di quando considerare che un paziente è stato completamente rianimato e di conseguenza interrompere ulteriori interventi è una pietra miliare e appare estremamente rilevante poiché i risultati di una serie di studi recenti hanno aumentato la consapevolezza del rischio di sovraccarico di liquidi e/o di vasopressori e inodilatatori come edema polmonare, aumento dell'ipertensione intraaddominale, danno renale acuto, svezzamento ritardato, aritmie, ischemia epatosplancnica o miocardica, tra gli altri problemi. Con questi mezzi, l'eccessiva rianimazione potrebbe eventualmente aumentare la morbilità e/o la mortalità.

L'iperlattatemia è un valido obiettivo di rianimazione nello shock settico?

Non sorprende che la clearance o la normalizzazione del lattato siano utilizzate in tutto il mondo come obiettivi di rianimazione. In effetti, SSC, la collaborazione più ambiziosa e globale in terapia intensiva, ha proposto di focalizzare la rianimazione da shock settico sulla normalizzazione dei parametri macroemodinamici e del lattato. Le linee guida SSC sono seguite in molti paesi e l'adesione ai pacchetti di gestione raccomandati è stata segnalata per essere associata a una migliore sopravvivenza, sebbene il ruolo di ogni singolo componente non sia chiaro. La clearance del lattato, definita da un cambiamento dei livelli di lattato tra due punti temporali, ed espressa come una riduzione oraria del 10-20% del lattato, o una diminuzione di almeno il 10% in 6 ore durante la rianimazione precoce, è stata correlata alla sopravvivenza e testata come un obiettivo in due importanti studi con risultati contrastanti.

Tuttavia, ci sono diversi aspetti e preoccupazioni irrisolti sul ruolo del lattato come bersaglio appropriato per la rianimazione. In primo luogo, non è chiaro se la selezione della clearance del lattato rispetto alla normalizzazione del lattato come obiettivi di rianimazione sia equivalente, ma soprattutto, se questa decisione porti a una simile risoluzione tempestiva dell'ipoperfusione tissutale o dell'ipossia. In secondo luogo, poiché le cause di iperlattatemia non correlate all'ipoperfusione potrebbero predominare in un numero imprecisato di pazienti, ciò potrebbe portare a un'eccessiva rianimazione in almeno alcuni di essi, come indicato sopra. In terzo luogo, la dinamica del recupero del lattato potrebbe mostrare uno schema bifasico e, pertanto, la risposta in tempo reale del lattato alle sfide fluide potrebbe non essere semplice a seconda del contesto dell'ipoperfusione. Alcuni sopravvissuti potrebbero persino normalizzare il lattato solo dopo 24 ore di evoluzione. Pertanto, esplorare altri potenziali obiettivi di rianimazione appare obbligatorio.

Potenziali bersagli alternativi di rianimazione nello shock settico

Una priorità assoluta è escludere l'ipoperfusione in corso nei pazienti con shock settico settico sottoposti a rianimazione attiva. I ricercatori hanno recentemente proposto che un'analisi simultanea della saturazione venosa centrale di O2 (ScvO2), del gradiente venoso-arterioso centrale di pCO2 (P(cv-a)CO2) e della perfusione periferica valutata dal tempo di riempimento capillare (CRT), dal punteggio di screziatura o dal differenze di temperatura tra i piedi e i piedi, potrebbero essere utili nel suggerire un contesto di ipoperfusione per i pazienti con o senza iperlattatemia. Da un punto di vista teorico, queste tre variabili correlate alla perfusione facilmente valutabili offrono un vantaggio importante rispetto al lattato come potenziali bersagli di rianimazione nei pazienti con shock settico: sono chiaramente sensibili al flusso e mostrano una dinamica di recupero molto più rapida dopo l'ottimizzazione del flusso sanguigno sistemico. In altre parole, questi parametri potrebbero risolversi in pochi minuti nei pazienti che rispondono ai fluidi rispetto al lattato, che a volte impiega ore per riprendersi. I ricercatori lo hanno dimostrato analizzando le dinamiche di recupero di questi parametri in una coorte di pazienti con shock settico sopravvissuti alla fine. ScvO2, P(cv-a)CO2 e CRT erano già normali in quasi il 70% dei pazienti dopo 2 ore di rianimazione con fluidi, rispetto a solo il 15% nel caso del lattato.

Tuttavia, ci sono anche un paio di inconvenienti per alcuni di questi parametri sensibili al flusso correlati alla perfusione. ScvO2 è una variabile fisiologica complessa. È stato ampiamente utilizzato fino a poco tempo fa come obiettivo di rianimazione nei pazienti critici, sebbene diverse limitazioni possano precludere una semplice interpretazione dei suoi cambiamenti. Ad esempio, valori di ScvO2 normali o addirittura sopranormali non escludono l'ipossia tissutale globale o regionale per diversi motivi che sono stati evidenziati altrove, ma che includono gravi squilibri microcircolatori che compromettono le capacità di estrazione di O2 dai tessuti. Vallee et al. hanno riscontrato valori anomali persistenti di P(cv-a)CO2 nel 50% dei pazienti con shock settico che avevano già raggiunto valori normali di ScvO2 dopo la rianimazione iniziale. Tuttavia, in alcuni stati iperdinamici un flusso ematico venoso efferente elevato potrebbe essere sufficiente per eliminare la generazione globale di anidride carbonica (CO2) dai tessuti ipoperfusi e quindi la P(cv-a)CO2 potrebbe essere normale nonostante la presenza di ipossia tissutale. Un altro problema per queste due variabili è che richiedono necessariamente un cateterismo venoso centrale per essere valutate, un compito che potrebbe essere complesso da eseguire in contesti con risorse limitate o nei dipartimenti di emergenza (DE). Pertanto, la perfusione periferica appare come l'obiettivo di rianimazione alternativo più promettente nei pazienti con shock settico.

Perfusione periferica come potenziale bersaglio di rianimazione nei pazienti con shock settico

Il territorio cutaneo manca di controllo del flusso autoregolatorio e quindi l'attivazione simpatica compromette la perfusione cutanea durante la disfunzione circolatoria, un processo che potrebbe essere valutato mediante valutazione della perfusione periferica. In effetti, la perfusione periferica può essere facilmente valutata in molti modi al letto del paziente e, pertanto, potrebbe essere un prezioso strumento di monitoraggio in qualsiasi contesto. La presenza di una pelle fredda e umida, chiazze o CRT sono spesso descritte come indicazioni per iniziare la rianimazione con fluidi in pazienti con disfunzione circolatoria acuta correlata alla sepsi.

Il concetto di CRT, il parametro più rilevante, si basa su questo presupposto. È stato proposto inizialmente in pazienti traumatizzati ma alcuni studi negativi che non hanno trovato alcuna correlazione con l'emodinamica sistemica hanno precluso ulteriori ricerche su questa variabile. Più recentemente, tuttavia, Lima et al hanno scoperto che la perfusione periferica anormale è associata a iperlattatemia e disfunzioni d'organo nei pazienti critici. Altri autori hanno confermato questo risultato e hanno costruito un solido corpus di prove a sostegno del forte valore prognostico della perfusione periferica anormale nel contesto dell'unità di terapia intensiva (ICU).

I ricercatori hanno osservato che la CRT era il primo parametro a essere normalizzato in una coorte di pazienti con shock settico e questo prediceva la normalizzazione del lattato a 24 ore e la sopravvivenza. Inoltre, alcuni dati clinici recenti suggeriscono che il targeting della perfusione periferica durante la rianimazione da shock settico potrebbe migliorare l'esito. van Genderen et al hanno eseguito uno studio controllato randomizzato confrontando due protocolli di rianimazione; uno mirato alla normale perfusione periferica e l'altro alla gestione standard in 30 pazienti in terapia intensiva. Lo studio ha dimostrato che mirare alla perfusione periferica è sicuro e associato a meno somministrazione di fluidi e disfunzioni d'organo. Pertanto, un parametro come la CRT con un tempo di risposta rapida potrebbe essere molto utile per testare la risposta a trattamenti con un forte impatto fisiologico come il carico di liquidi, soprattutto in PS o in contesti con risorse limitate. In uno studio prospettico non pubblicato condotto su una coorte di 100 pazienti appena ricoverati in PS, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che presentavano una CRT normale dopo il carico iniziale di liquidi avevano una mortalità ospedaliera inferiore al 10% rispetto al 55% nei pazienti con anomalie i valori.

In che modo il carico di fluidi e la rianimazione possono migliorare la perfusione periferica? Esiste un'intricata relazione tra macroemodinamica e perfusione periferica. Entrambi sono affetti da ipovolemia e tendono a migliorare parallelamente nei pazienti che rispondono ai fluidi. I loro cambiamenti relativi, tuttavia, non sono ben correlati. Gli effetti benefici dei fluidi e dei farmaci vasoattivi possono essere spiegati da un aumento della CO o della pressione di perfusione, da una diminuzione della risposta neuroumorale all'ipovolemia e, infine, da effetti diretti a livello del microcircolo. Qualunque sia il meccanismo, la normalizzazione dei parametri di perfusione periferica sembra indicare un'inversione riuscita della disfunzione circolatoria iniziale.

Ci sono alcuni dati che suggeriscono che l'aggiustamento dei vasopressori e/o gli inodilatatori potrebbero indurre effetti favorevoli sulla perfusione periferica o sulla microcircolazione in determinate circostanze. Jhanji et al. hanno dimostrato che l'aumento della pressione arteriosa media (MAP) a 90 mmHg con dosi di norepinefrina (NE) fino a 0,41 mcg/kg/min ha migliorato la pressione dell'ossigeno nel tessuto cutaneo (PtO2) e il flusso di globuli rossi microvascolari cutanei in una coorte di shock settico pazienti. Lo stesso gruppo ha ottenuto risultati simili in un'altra coorte di pazienti postoperatori dopo chirurgia addominale maggiore ma con un intervento consistente nell'ottimizzazione della gittata sistolica con test di fluidi e un inodilatatore (dopexamina) in dose fissa. Dubin et al. hanno dimostrato che l'aumento della MAP a 85 mmHg con dosi incrementali di noradrenalina (NE) fino a 0,74 mcg/kg/min ha migliorato il flusso microcircolatorio sublinguale nei pazienti con shock settico con la peggiore microcircolazione al basale. La dobutamina in dosi fisse di 5 mcg/kg/min ha migliorato il flusso microcircolatorio sublinguale in un'altra coorte di pazienti con shock settico. D'altra parte la vasodilatazione attiva con nitroglicerina ha indotto un netto miglioramento dei parametri di perfusione periferica in un gruppo di pazienti in shock, nonostante una caduta media della MAP di 14 mmHg. Sulla base di questi risultati e di altri dati, è stato proposto che l'ipotensione permissiva potrebbe eventualmente migliorare la pressione di guida microcircolatoria nei pazienti con insufficienza circolatoria acuta. In sintesi, sembra che le terapie farmacologiche volte a migliorare la perfusione periferica potrebbero essere personalizzate individualmente ma potrebbero implicare l'aumento o la riduzione di vasopressori e MAP, inodilatatori o vasodilatatori puri a seconda del contesto clinico.

Più recentemente Bakker et al, hanno aggiunto un'altra importante informazione dopo aver eseguito uno studio pilota su 30 pazienti con shock settico sottoposti a rianimazione precoce. In questo studio, la CRT e la screziatura cutanea sono state correlate con l'indice di pulsatilità, un surrogato ecografico del tono vascolare, degli organi viscerali. Ciò significa che il miglioramento della perfusione periferica potrebbe andare di pari passo con il miglioramento della perfusione epatosplancnica, spiegando infine la buona prognosi associata al recupero della CRT e di altri parametri correlati.

L'uso della perfusione periferica per mirare alla rianimazione nello shock settico presenta anche diversi potenziali svantaggi. In primo luogo, c'è un certo grado di soggettività e variabilità inter-osservatore in alcuni dei parametri utilizzati per valutarlo come CRT e screziatura. In secondo luogo, non può essere valutato in alcuni contesti come i pazienti con pelle scura. Terzo, e più importante, il corpus di prove che sostiene che il miglioramento della perfusione periferica è associato alla risoluzione del tessuto profondo o dell'ipoperfusione microcircolatoria, o ipossia, è ancora scarso.

Tuttavia, l'eccellente prognosi associata al recupero della CRT, il tempo di risposta rapida al carico di liquidi, la semplicità della sua valutazione, la sua disponibilità in ambienti con risorse limitate e dati recenti che suggeriscono che potrebbe cambiare parallelamente alla perfusione di territori fisiologicamente più rilevanti come come la regione epatosplancnica, costituiscono un forte background per promuovere studi che valutino la sua utilità per guidare la rianimazione nei pazienti con shock settico.

Perché confrontare la perfusione periferica con il lattato come target per la rianimazione da shock settico?

Riassumendo il background teorico di cui sopra, è plausibile che la normalizzazione della perfusione periferica rispetto alla normalizzazione o una rapida diminuzione (> 20%/2h) del lattato possa essere associata a una minore rianimazione dei fluidi e, secondariamente, a bilanci dei fluidi delle 24 ore meno positivi. Alla fine, bilanci dei fluidi meno positivi potrebbero essere associati a minori disfunzioni d'organo, in particolare respiratorie (ossigenazione, giorni di ventilazione meccanica), renali (minore aumento della creatinina e terapia renale sostitutiva) e gastrointestinali (minore aumento della pressione intra-addominale). Inoltre, la rianimazione mirata alla perfusione periferica potrebbe anche essere associata a un minor carico di vasopressori e all'uso di inodilatatori, prevenendo così altre serie di potenziali complicanze come l'ipoperfusione epatosplancnica, le aritmie o l'ischemia miocardica. Alla fine, ciò potrebbe comportare una minore mortalità per una combinazione dei motivi precedenti.

Ipotesi La rianimazione guidata dalla perfusione periferica nello shock settico è associata a minore mortalità, minori disfunzioni d'organo, minore ventilazione meccanica (MV), minore carico vasopressorio e meno terapie sostitutive renali rispetto a una strategia di rianimazione mirata al lattato.

Design Multicenter, studio controllato randomizzato in aperto, condotto sotto la supervisione di un Data Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente.

Obiettivo principale Testare se la rianimazione mirata alla perfusione periferica nello shock settico è associata a una mortalità inferiore a 28 giorni rispetto a una rianimazione mirata al lattato.

Outcome primario Mortalità per tutte le cause a 28 giorni

Esiti secondari Necessità di ventilazione meccanica Necessità di terapie sostitutive renali (RRT) Giorni liberi da MV, vasopressori e RRT in 28 giorni Valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA) a 8, 24, 48 e 72 ore Danno renale acuto (AKI) Intra-addominale ipertensione Bilanci dei fluidi a 8, 24, 48 e 72 ore Ospedale per tutte le cause e mortalità a 90 giorni Unità di terapia intensiva (ICU) e durata della degenza ospedaliera

I. Criteri di inclusione dei pazienti

I pazienti adulti (≥18 anni) saranno sottoposti a screening per i seguenti criteri di inclusione:

Shock settico diagnosticato al momento del ricovero in terapia intensiva secondo la Sepsis-3 Consensus Conference, (sostanzialmente pazienti settici con ipotensione che richiedono noradrenalina (NE) per mantenere una pressione arteriosa media (MAP) ≥ 65 mmHg e livelli sierici di lattato > 2 mmol/l dopo rianimazione iniziale di fluidi con almeno 20/ml kg in un'ora.

Criteri di esclusione

1. Gravidanza
2. Chirurgia anticipata o procedura di dialisi durante le prime 8 ore dopo la diagnosi di shock settico
3. Stato di non rianimazione
4. Cirrosi epatica bambino B o C
5. Sanguinamento attivo
6. Neoplasie ematologiche acute
7. Sindrome da distress respiratorio acuto concomitante grave (ARDS)
8. Più di 4 ore dopo aver soddisfatto ufficialmente i criteri di shock settico

II. Randomizzazione I pazienti reclutati saranno randomizzati a una rianimazione mirata alla perfusione periferica (gruppo A) con l'obiettivo di normalizzare il tempo di riempimento capillare (CRT) o una rianimazione mirata al lattato (gruppo B) con l'obiettivo di normalizzare il lattato o raggiungere un > Riduzione del 20% all'ora durante il periodo di studio di 8 ore.

La sequenza di randomizzazione sarà generata da uno statistico esterno del DSMB con l'utilizzo di un programma per computer e un'allocazione di 1:1. La randomizzazione utilizzando una dimensione del blocco di otto sarà stratificata in base ai centri partecipanti.

L'occultamento dell'allocazione sarà mantenuto per mezzo di un sistema di randomizzazione centrale automatizzato basato sul web, disponibile 24 ore al giorno (RedCap Cloud). Il gruppo a cui è assegnato il paziente sarà divulgato solo dopo che le informazioni saranno registrate nel sistema elettronico. Tale misura impedisce allo sperimentatore e al team medico di prevedere a quale gruppo di trattamento verrà assegnato il paziente. Per includere un paziente nello studio, gli investigatori devono semplicemente accedere al sito Web dello studio e compilare un breve modulo di cartella clinica.

Gli statistici e il ricercatore responsabile dell'assegnazione dell'evento saranno all'oscuro dell'assegnazione del gruppo.

L'assegnazione del trattamento non sarà registrata nella cartella clinica o nel sistema elettronico di monitoraggio dei dati del paziente e i medici dei reparti generali, che si prendono cura dei pazienti dopo la dimissione dall'ICU, non saranno a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.

III. Valutazioni Basale Dati demografici, comorbidità, fisiologia acuta e valutazione cronica della salute (APACHE) II, origine e trattamento della sepsi

rianimazione pre-ICU e bilancio idrico

Biomarcatori: campionamento della procalcitonina (PCT) o della proteina c-reattiva (CRP) e dell'adrenomedullina (MR-ProADM)

Criteri SOFA + AKI

Emodinamica: frequenza cardiaca (HR), pressione arteriosa sistolica (SBP), pressione arteriosa diastolica (DBP), MAP, pressione venosa centrale (CVP), predittori dinamici (DP) della risposta ai fluidi (FR), pressione intraaddominale (IAP), NE livelli, diuresi

Perfusione: lattato, ScvO2, P(cv-a)CO2, emoglobina (Hb), emogasanalisi venosa centrale e arteriosa, CRT, punteggio screziato, indice di perfusione (se disponibile)

Evoluzione dei criteri SOFA e AKI a 8, 24, 48 e 72 ore Emodinamica ogni ora fino a 8 ore Somministrazione di fluidi ed equilibrio a 8, 24, 48 e 72 ore Valutazione completa della perfusione quando il parametro target è normalizzato e quindi a 8, 24, 48 e 72 ore Registro di farmaci vasoattivi e uso di dobutamina/milrinone Registro di MV e RRT Rianalisi del controllo della fonte a 4 ore Terapie di salvataggio: emofiltrazione ad alto volume (HVHF), vasopressina, epinefrina, steroidi, altro Ecocardiografia almeno una volta durante il periodo di studio Follow-up fino 28 giorni per uso di MV, RRT e vasopressori Mortalità per tutte le cause alla dimissione dall'ospedale, 28 e 90 giorni Causa di morte

IV. Principi di gestione generale L'identificazione e il trattamento della fonte della sepsi dovrebbero essere perseguiti come una priorità del trattamento di prima linea. In tutti vengono inseriti un catetere venoso centrale e una linea arteriosa e l'uso di un catetere arterioso polmonare o di un dispositivo PiCCO è raccomandato per i pazienti con una storia medica pregressa di insufficienza cardiaca o con concomitante ARDS.

L'ecocardiografia verrà eseguita di routine il prima possibile dopo il ricovero per valutare la funzione cardiaca basale e ripetuta se necessario per aiutare a valutare lo stato di precarico attraverso la distensibilità della vena cava inferiore quando necessario.

NE sarà il vasopressore di scelta e adattato a una MAP ≥ 65 mmHg in tutti i pazienti.

Le concentrazioni di emoglobina saranno mantenute a 8 g/dl o superiori per ottimizzare il contenuto di O2 arterioso. Le impostazioni della ventilazione meccanica vengono regolate in base alle raccomandazioni correnti. Le terapie di salvataggio come epinefrina, analoghi della vasopressina, steroidi o diverse tecniche di purificazione del sangue come l'emofiltrazione ad alto volume saranno decise seguendo la pratica abituale dei centri coinvolti nei pazienti che evolvono con shock settico refrattario.

C. Protocollo di studio

In entrambi i gruppi verrà seguito un approccio sequenziale alla rianimazione. Il tempo 0 è il punto di partenza quando, dopo la randomizzazione, sono posizionati un catetere venoso centrale (CVC) e una linea arteriosa e vengono eseguite le misurazioni basali, inclusi l'emodinamica e il prelievo di sangue.

Il periodo di studio sarà di 8 ore e dopo questo, gli intensivisti frequentanti potranno continuare il trattamento secondo la loro pratica abituale o il protocollo del dipartimento.

I. Test e procedure durante il periodo di studio Valutazione del tempo di riempimento capillare La CRT sarà misurata applicando una forte pressione sulla superficie ventrale della falange distale del dito indice destro con un vetrino da microscopio. La pressione verrà aumentata fino a quando la pelle non sarà vuota e quindi mantenuta per 10 secondi. Il tempo per il ritorno del colore della pelle normale verrà registrato con un cronometro e > 3 secondi è definito come anormale.

Misurazioni del lattato Un valore normale del lattato è definito come inferiore a 2 mmol/l. Il lattato sarà valutato con la tecnica più facilmente disponibile per ogni centro, inclusi i livelli sierici arteriosi (con i comuni analizzatori di gas presso il laboratorio centrale), oi livelli capillari con le strisce scout del lattato.

Reattività fluida (FR) Questo è il primo passo. FR sarà valutato con un approccio strutturato. Fondamentalmente, i predittori dinamici (DP) saranno valutati a seconda dello stato di fondo del paziente.

Nei pazienti sedati adattati ventilati meccanicamente senza aritmie, la variazione della pressione del polso (PPV) o la variazione della gittata sistolica (SVV) saranno utilizzate come prima scelta. Viene stabilito uno stato FR+ con valori ≥ 13% e 10%, rispettivamente. Se negativo, PPV e SVV saranno rivalutati dopo aver aumentato transitoriamente il volume corrente (VT) a 8 ml/kg (un minuto). Un aumento >3,5% e 2,5% rispettivamente di PPV o SVV sarà considerato FR+.

Nei pazienti con aritmia, i test preferiti saranno il test di occlusione di fine espirazione con una pausa di 15 secondi (> pressione del polso > 5% considerato positivo), o l'ecocardiografia che valuti l'indice di distensibilità della vena cava inferiore (IVC) (> 15% considerato come + ).

Nei pazienti in respiro spontaneo o nei pazienti non sedati sotto MV, verrà eseguita una manovra di sollevamento passivo della gamba (PLR) con un ritardo (10% considerato come FR+. Se ciò non viene ottenuto e per escludere una risposta falsa negativa, la manovra verrà ripetuta valutando l'integrale tempo velocità aortica (VTI) con ecocardiografia prima e dopo PLR con un aumento >15% del VTI accettato come FR+.

Fluid Challenge Nei pazienti con FR+, la prima fase di rianimazione consiste nel somministrare un bolo fluido (FB) di 500 ml di cristalloidi ogni 30 min fino a quando la CRT non si normalizza nel gruppo A o DP diventa negativo nel gruppo B. DP e CVP saranno misurati prima e dopo ogni bolo in entrambi i gruppi.

Le misure di sicurezza durante i test con fluidi La pressione venosa centrale (CVP) e la FR saranno rivalutate dopo qualsiasi test con fluidi. Se il CVP aumenta

Se la CVP aumenta ≥ 5 mmHg o FR è -, i fluidi verranno interrotti e il paziente verrà spostato alla fase successiva.

Test vasopressori In FR- pazienti con CRT anormale persistente o con un lattato ancora anormale che è diminuito

In pazienti precedentemente ipertesi, la MAP verrà aumentata fino a un intervallo di 80-85 mmHg aumentando transitoriamente le dosi di NE. CRT e lattato ricontrollati (CRT a un'ora e lattato a 2 ore). Se la CRT è normale nel gruppo A, o il lattato si normalizza o diminuisce >20% nel gruppo B, la rianimazione verrà interrotta e la dose NE mantenuta. In caso contrario, NE verrà ridotto alle dosi pre-test e il protocollo passerà alla fase successiva.

In tutti gli altri pazienti, la MAP sarà ridotta al range di 60-65 mmHg mediante diminuzioni transitorie delle dosi di NE, con gli stessi obiettivi e principi di cui sopra.

Verrà avviato l'uso di inodilatatori Dobutamina 5 mcg/kg/min o Milrinone 0,25 mcg/kg/min a dosi fisse e ricontrollato CRT o lattato (CRT a un'ora e lattato a 2 ore). Se gli obiettivi non vengono raggiunti, i farmaci verranno interrotti e non verranno intraprese ulteriori azioni durante il periodo di studio, tranne ricontrollare la FR ogni ora e riavviare le prove con fluidi se i pazienti ottengono nuovamente FR +.

Nei responder (stessi criteri del test vasopressore), l'inodilatatore continuerà per tutto il periodo dello studio.

Come misura di sicurezza, gli inodilatatori verranno interrotti se la frequenza cardiaca aumenta > 15% o si sviluppano aritmie, ischemia o ipotensione.

Gruppo A. Gestione della rianimazione mirata alla perfusione periferica.

In questo gruppo, l'obiettivo è normalizzare CRT seguendo i passaggi successivi nell'ordine indicato:

1. Valutazione di FR
2. Sfide fluide fino a quando la CRT non è normale, il paziente non risponde ai fluidi o viene soddisfatta una misura di sicurezza
3. Test vasopressori
4. Test inodilatatore

Come misura di sicurezza, la rianimazione verrà interrotta anche con CRT normale solo in presenza di una macroemodinamica stabile come dimostrato dalla frequenza cardiaca (HR)

Dopo la normalizzazione della CRT in qualsiasi fase, la CRT verrà rivalutata ogni ora durante il periodo di studio. Se in qualsiasi momento dovesse tornare anormale, la sequenza di rianimazione verrà riavviata.

Gruppo B. Gestione della rianimazione mirata al lattato.

In questo gruppo l'obiettivo è normalizzare i livelli di lattato o ottenere un tasso di riduzione di almeno il 20%/2 ore, seguendo i passaggi successivi nell'ordine indicato, rivalutando sempre il lattato a intervalli di 2 ore.

1. Valutazione di FR
2. Sfide fluide fino al raggiungimento del limite FR o CVP di sicurezza durante gli intervalli biorari tra le valutazioni del lattato
3. Test vasopressori
4. Inodilatatori

Il lattato sarà valutato ogni due ore durante il periodo di studio di 8 ore. Se dopo aver raggiunto l'obiettivo del lattato, il lattato diventa di nuovo anormale o il tasso di diminuzione cambia

D. Dimensione del campione È stato dimostrato che la mortalità nei pazienti con livelli aumentati di lattato nella disfunzione circolatoria supera il 40%. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che la perfusione periferica anormale è associata a una mortalità superiore al 40%.

Gli investigatori dovrebbero arruolare 420 pazienti. Con queste dimensioni del campione, lo studio avrà una potenza del 90% per rilevare una riduzione della mortalità a 28 giorni dal 45% al ​​30%, con un livello di significatività del 5%, considerando l'analisi del tempo all'evento. I ricercatori ritengono che una diminuzione del 15% della mortalità abbia un effetto di implementazione clinica diretta. Effetti simili sulla mortalità sono stati dimostrati in studi di rianimazione precoce. Inoltre, è stato dimostrato che limitare la somministrazione di liquidi nei pazienti con shock settico e perfusione periferica normale riduce l'insufficienza d'organo, che è la principale causa di morte in questi pazienti.

Quando si punta a una diminuzione minore della mortalità (come il 10%), questa dimensione del campione avrebbe solo il 57% di potere per rilevare il beneficio. Pertanto gli investigatori utilizzeranno un approccio adattivo che consentirà una nuova stima della dimensione del campione all'analisi ad interim quando il 75% del campione è stato reclutato. La nuova stima della dimensione del campione sarà condotta dal DSMB se la dimensione dell'effetto osservata nell'analisi ad interim è compresa tra il 10% e

E. Piano di analisi statistica

Un piano dettagliato di analisi statistica sarà preparato prima di procedere all'arruolamento dei pazienti. Di seguito sono descritte le caratteristiche essenziali di tale piano di analisi statistica.

Tutte le analisi saranno basate sul principio dell'intenzione di trattare. Gli investigatori valuteranno l'effetto della rianimazione mirata alla perfusione periferica (gruppo A) rispetto alla rianimazione mirata al lattato (gruppo B) sull'esito primario attraverso il rapporto di rischio con il 95% dell'intervallo di confidenza (CI) e il confronto della curva di Kaplan-Meier (utilizzando log-rank test). Gli esiti secondari binari saranno confrontati attraverso rischi relativi, IC 95% e test chi-quadrato. I risultati per gli esiti continui con distribuzione normale saranno espressi come differenza media, IC 95% e valore P calcolato dal test t. Gli esiti continui con distribuzione asimmetrica saranno valutati mediante il test di Wilcoxon.

Gli investigatori analizzeranno gli effetti dei fluidi dello studio sull'esito primario nei seguenti sottogruppi:

1. Pazienti con lattato > 4,0 mmol/l come stabilito da SSC
2. Pazienti senza una fonte confermata di infezione (in quanto ciò potrebbe aumentare la traduzione dello studio ad altri malati critici).
3. Pazienti con punteggi APACHE II/SOFA bassi
4. Pazienti con una differenza superiore al 10% nel livello di lattato tra il primo misurato e il basale all'inizio dello studio.