Varhainen tavoitteellinen terapia fysiologisen kokonaisvaltaisen näkemyksen avulla. ANDROMEDA-SHOCK -tutkimus (ANDROMEDA)

Varhainen tavoitteellinen terapia fysiologisen kokonaisvaltaisen näkemyksen avulla. Monikeskustutkimus Latinalaisessa Amerikassa: ANDROMEDA-SHOCK Study

Hypoteesi Perifeerinen perfuusioohjattu elvytys septisessä shokissa liittyy pienempään kuolleisuuteen, vähemmän elinten toimintahäiriöihin, vähemmän mekaaniseen ventilaatioon (MV), vähemmän vasopressorikuormitukseen ja vähemmän munuaisten korvaushoitoja kuin laktaattiin kohdistettu elvytysstrategia.

Käyttämällä kokonaisvaltaista näkemystä kudosten perfuusion ja hapetuksen optimoinnista tutkijat pyrkivät vähentämään septisen sokkipotilaiden kuolleisuutta ja sairastuvuutta.

A. Tausta Septinen sokki on erittäin tappava tila, johon liittyy 30–60 %:n kuolleisuusriski. Se on tällä hetkellä yleisin kuolinsyy tehohoidossa (ICU), kuten tutkijat osoittivat äskettäisessä chileläisessä levinneisyystutkimuksessa. Useat patogeeniset tekijät, kuten hypovolemia, sydänlihaksen lama, vasoplegia ja mikroverenkierron poikkeavuudet, voivat indusoida etenevää kudosten hypoperfuusiota vaikeissa tapauksissa. Tässä yhteydessä jatkuvaa hyperlaktatemiaa on perinteisesti pidetty jatkuvan kudosten hypoksian tunnusmerkkinä septisen sokin aikana, ja siksi laktaatin normalisointia suositellaan elvytyskohteeksi Surviving Sepsis Campaignissa (SSC).

Pysyvän hyperlaktatemian patofysiologiset tekijät

Laktaatin muodostumisen tai puhdistuman fysiologinen perusta septisen shokin aikana on ollut aktiivisen tutkimuksen aihe. Hypovolemian aiheuttama hypoperfuusio on luultavasti vallitseva patogeeninen mekanismi alkuvaiheessa. Jotkut potilaat korjaavat akuutin verenkiertohäiriön ja poistavat laktaattia ensimmäisen nesteen elvyttämisen jälkeen, kun taas toiset kehittyvät jatkuvaksi verenkiertohäiriöksi, johon liittyy hyperlaktatemia. Useita mekanismeja on liitetty jatkuvaan hyperlaktatemiaan hypoperfuusion lisäksi, mutta viimeaikaisessa kirjallisuudessa on korostettu jatkuvan hyperadrenergian roolia lisääntyneen lihasaerobisen glykolyysin kanssa, stressin hyperlaktatemiaa ja myös hepaattista laktaatin puhdistumaa.

Tutkijat ovat selvittäneet hyperlaktatemian merkitystä ja mahdollisia tekijöitä useissa kliinisissä fysiologisissa tutkimuksissa, jotka on suoritettu viimeisten 15 vuoden aikana. Nämä tutkimukset ovat käsitelleet kolmea tärkeintä patogeenistä tekijää, jotka liittyvät jatkuvaan hyperlaktatemiaan: ilmeinen tai piilevä hypoperfuusio, hyperadrenerginen tila ja heikentynyt maksapuhdistuma. Tämän aiheen monimutkaisuutta korostaa myös uudempi tutkimus, jossa tutkijat osoittivat, että laktaatin väheneminen onnistuneen septisen sokkielvytyksen aikana osoittaa kaksivaiheista kuviota, varhaista nopeaa laskua samanaikaisesti virtausherkkimpien muuttujien normalisoitumisen kanssa (katso alla), jota seurasi hitaammin toipumalla sen jälkeen. Viimeksi mainittu liittyi lopulta virtauksesta riippumattomiin mekanismeihin, kuten hyperadrenergiseen tilaan ja/tai viivästyneeseen maksapuhdistumaan.

Pysyvää hyperlaktatemiaa ensimmäisen elvyttämisen jälkeen on erityisen vaikea tulkita, kuten yllä tiivistetty laaja tutkimus osoittaa. Systeemisen verenvirtauksen optimointi saattaa kääntää käynnissä olevan hypoperfuusion, joka on mahdollinen anaerobisen laktaatin muodostumisen lähde. Tästä näkökulmasta jotkin hyperlaktatemiaan liittyvät patogeeniset tekijät ovat mahdollisesti virtausherkkiä, kun taas toiset eivät ole. Näiden kahden skenaarion välinen ero voi vaikuttaa voimakkaasti lisäelvytykseen. Jos jatkuva hyperlaktatemia johtuu ei-hypoperfuusioon liittyvistä mekanismeista, jatkuvat ponnistelut CO:n lisäämiseksi voivat johtaa liiallisten nesteiden tai inotrooppien haitallisiin vaikutuksiin, mikä on nyt hyvin osoitettu kirjallisuudessa. Päätös siitä, milloin katsotaan, että potilas on elvytetty kokonaan ja sen seurauksena lopetetaan jatkotoimenpiteet, on virstanpylväs, ja se näyttää erittäin merkitykselliseltä, koska useiden viimeaikaisten tutkimusten tulokset ovat lisänneet tietoisuutta nesteen ylikuormituksen ja/tai vasopressorit ja inodilataattorit, kuten keuhkoödeema, lisääntynyt intraabdominaalinen verenpaine, akuutti munuaisvaurio, viivästynyt vieroitus, rytmihäiriöt, hepatosplanchninen tai sydänlihasiskemia, muiden ongelmien joukossa. Näillä keinoilla liiallinen elvytys voi lopulta lisätä sairastuvuutta ja/tai kuolleisuutta.

Onko hyperlaktatemia kelvollinen elvytyskohde septisessä sokissa?

Ei ole yllättävää, että laktaatin puhdistumaa tai normalisointia käytetään maailmanlaajuisesti elvytyskohteina. Todellakin, SSC kunnianhimoisin ja globaalin tehohoidon yhteistyö on ehdottanut, että septisen shokin elvytys keskitetään makrohemodynaamisten parametrien ja laktaatin normalisointiin. SSC-ohjeita noudatetaan monissa maissa, ja suositeltujen hoitopakettien noudattamisen on raportoitu parantavan selviytymistä, vaikka kunkin yksittäisen komponentin rooli ei ole selvä. Laktaattipuhdistuma, joka määritellään laktaattipitoisuuksien muutoksena kahden ajankohdan välillä ja ilmaistaan ​​10-20 %:n tuntimääräisenä laktaatin vähenemisenä tai vähintään 10 %:n vähenemisenä 6 tunnissa varhaisen elvytysvaiheen aikana, on yhdistetty eloonjäämiseen, ja se on testattu tavoite kahdessa tärkeässä tutkimuksessa, joiden tulokset ovat ristiriitaisia.

Laktaatin roolista sopivana elvytyskohteena on kuitenkin useita ratkaisemattomia näkökohtia ja huolenaiheita. Ensinnäkin ei ole selvää, onko laktaatin puhdistuman ja laktaatin normalisoinnin valitseminen elvytystavoitteita vastaavaa, mutta mikä tärkeämpää, johtaako tämä päätös samanlaiseen kudosten hypoperfuusion tai hypoksian nopeaan paranemiseen. Toiseksi, koska hyperlaktatemian ei-hypoperfuusioon liittyvät syyt saattavat olla vallitsevia tuntemattomalla määrällä potilaita, tämä voi johtaa yliherkkyyteen ainakin joissakin heistä, kuten edellä on todettu. Kolmanneksi laktaatin talteenoton dynamiikalla saattaa olla kaksivaiheinen kuvio, ja siksi laktaatin reaaliaikainen vaste nestehaasteisiin ei ehkä ole yksinkertaista riippuen hypoperfuusiokontekstista. Jotkut eloonjääneet saattavat jopa normalisoida laktaatin vasta 24 tunnin evoluution jälkeen. Siksi muiden mahdollisten elvytyskohteiden tutkiminen näyttää olevan pakollista.

Mahdolliset vaihtoehtoiset elvytyskohteet septisessä sokissa

Ensisijaisena tavoitteena on sulkea pois meneillään oleva hypoperfuusio septisen septisen shokin potilailla, jotka ovat aktiivisessa elvytyksessä. Tutkijat ehdottivat äskettäin, että keskuslaskimon O2-saturaation (ScvO2), keskuslaskimo-valtimoiden pCO2-gradientin (P(cv-a)CO2) ja perifeerisen perfuusion samanaikainen analyysi mitattuna kapillaarin täyttöajalla (CRT), täplyyspisteillä tai keskuslaskimolla. lämpötilaerot varpaisiin, voivat olla hyödyllisiä ehdottaessa hypoperfuusiota potilaille, joilla on tai ei ole hyperlaktatemiaa. Teoreettisesta näkökulmasta nämä kolme helposti arvioitavaa perfuusioon liittyvää muuttujaa tarjoavat tärkeän edun laktaattiin verrattuna mahdollisina elvytyskohteina septisen sokkipotilaiden kohdalla: ne ovat selvästi virtausherkkiä ja niillä on paljon nopeampi palautumisdynamiikka systeemisen verenvirtauksen optimoinnin jälkeen. Toisin sanoen nämä parametrit saattavat poistua minuuteissa nesteresponsiivisilla potilailla verrattuna laktaattiin, jonka toipuminen kestää joskus tunteja. Tutkijat osoittivat tämän analysoimalla näiden parametrien toipumisen dynamiikkaa lopulta eloonjääneiden septisen sokkipotilaiden kohortissa. ScvO2, P(cv-a)CO2 ja CRT olivat jo normaaleja lähes 70 %:lla potilaista 2 tunnin nesteelvytyksen jälkeen, kun taas laktaatin kohdalla luku oli vain 15 %.

Joillakin näistä perfuusioon liittyvistä virtausherkistä parametreista on kuitenkin myös pari haittapuolta. ScvO2 on monimutkainen fysiologinen muuttuja. Sitä käytettiin laajasti viime aikoihin asti elvytystavoitteena kriittisesti sairailla potilailla, vaikka useat rajoitukset voivat estää sen muutosten suoraviivaisen tulkinnan. Esimerkiksi normaalit tai jopa ylinormaalit ScvO2-arvot eivät sulje pois globaalia tai alueellista kudosten hypoksiaa useista muualla korostetuista syistä, mutta niihin sisältyy vakavia mikroverenkiertohäiriöitä, jotka heikentävät kudosten O2:n erotuskykyä. Vallee ym. havaitsivat pysyviä epänormaaleja P(cv-a)CO2-arvoja 50 %:lla septisen shokin potilaista, jotka olivat jo saavuttaneet normaalit ScvO2-arvot ensimmäisen elvyttämisen jälkeen. Joissakin hyperdynaamisissa tiloissa korkea efferenttilaskimoverenvirtaus saattaa kuitenkin riittää pesemään pois globaalin hiilidioksidin (CO2) syntymisen hypoperfusoiduista kudoksista ja siten P(cv-a)CO2 voisi olla normaali kudosten hypoksiasta huolimatta. Toinen ongelma näille kahdelle muuttujalle on, että ne edellyttävät välttämättä keskuslaskimokatetroin arvioimista. Tehtävä voi olla monimutkainen suorittaa rajoitetuilla resursseilla tai ensiapuosastoilla (ED). Siksi perifeerinen perfuusio näyttää lupaavimmalta vaihtoehtoiselta elvytyskohteelta septisen shokin potilailla.

Perifeerinen perfuusio mahdollisena elvytyskohteena septisen sokin potilailla

Ihon alueella ei ole automaattista säätelyä, ja siksi sympaattinen aktivaatio heikentää ihon perfuusiota verenkiertohäiriöiden aikana, mikä prosessi voidaan arvioida perifeerisen perfuusion arvioinnilla. Perifeerinen perfuusio voidaan todellakin helposti arvioida monella tapaa sängyn vieressä, ja siksi se voisi olla arvokas seurantatyökalu missä tahansa ympäristössä. Kylmää nihkeää ihoa, täpliä tai CRT:tä kuvataan usein indikaatioiksi nesteelvytyksen aloittamiseksi potilailla, joilla on sepsikseen liittyvä akuutti verenkiertohäiriö.

CRT-konsepti, olennaisin parametri, perustuu tähän oletukseen. Sitä ehdotettiin alun perin traumapotilaille, mutta jotkin negatiiviset tutkimukset, jotka eivät löytäneet korrelaatiota systeemisen hemodynamiikan kanssa, estivät tämän muuttujan jatkotutkimuksen. Äskettäin Lima et al kuitenkin havaitsivat, että epänormaali perifeerinen perfuusio liittyy hyperlaktatemiaan ja elinten toimintahäiriöihin kriittisesti sairailla potilailla. Muut kirjoittajat vahvistivat tämän havainnon ja keräsivät vankan joukon todisteita, jotka tukevat epänormaalin perifeerisen perfuusion vahvaa ennustearvoa tehohoitoyksikön (ICU) yhteydessä.

Tutkijat havaitsivat, että CRT oli ensimmäinen parametri, joka normalisoitiin septisen sokkipotilaiden kohortissa, ja tämä ennusti laktaatin normalisoitumista 24 tunnin kohdalla ja eloonjäämisen. Lisäksi jotkin viimeaikaiset kliiniset tiedot viittaavat siihen, että perifeerisen perfuusion kohdistaminen septisen sokkielvytyksen aikana saattaa parantaa lopputulosta. van Genderen ym. suorittivat satunnaistetun kontrolloidun kokeen, jossa verrattiin kahta elvytyskäytäntöä; yksi oli suunnattu normaaliin perifeeriseen perfuusioon ja toinen tavanomaiseen hoitoon 30 tehoosastopotilaalla. Tutkimus osoitti, että perifeerisen perfuusion kohdistaminen on turvallista ja siihen liittyy vähemmän nesteen antoa ja elinten toimintahäiriöitä. Siksi parametri, kuten CRT, jolla on nopea vasteaika, voisi olla erittäin hyödyllinen testattaessa vastetta hoitoihin, joilla on voimakas fysiologinen vaikutus, kuten nestekuormitus, erityisesti ED-tilassa tai rajoitetuissa resursseissa. Prospektiivisessa, julkaisemattomassa tutkimuksessa, joka tehtiin 100 juuri päivystävälle potilaan kohortissa, tutkijat havaitsivat, että potilailla, joilla oli normaali CRT alkuperäisen nestelatauksen jälkeen, sairaalakuolleisuus oli alle 10 % verrattuna 55 %:iin potilailla, joilla oli poikkeava arvot.

Kuinka nestelataus ja elvytys voivat parantaa perifeeristä perfuusiota? Makrohemodynamiikan ja perifeerisen perfuusion välillä on monimutkainen suhde. Hypovolemia vaikuttaa molempiin, ja ne paranevat samanaikaisesti nesteen käyttöön reagoivilla potilailla. Niiden suhteelliset muutokset eivät kuitenkaan korreloi hyvin. Nesteiden ja vasoaktiivisten lääkkeiden hyödylliset vaikutukset voidaan selittää CO- tai perfuusiopaineen nousulla, neurohumoraalisen vasteen vähenemisellä hypovolemialle ja lopulta suorilla vaikutuksilla mikroverenkierron tasolla. Olipa mekanismi mikä tahansa, perifeeristen perfuusioparametrien normalisoituminen näyttää osoittavan alkuperäisen verenkiertohäiriön onnistuneen korjaamisen.

Jotkut tiedot viittaavat siihen, että vasopressorin säätäminen ja/tai inodilataattorit voivat tietyissä olosuhteissa saada aikaan suotuisia vaikutuksia perifeeriseen perfuusioon tai mikroverenkiertoon. Jhanji ym. osoittivat, että keskimääräisen valtimopaineen (MAP) nostaminen 90 mmHg:iin norepinefriinin (NE) annoksilla 0,41 mcg/kg/min asti paransi ihokudoksen happipainetta (PtO2) ja ihon mikrovaskulaarista punasoluvirtaa septisen shokin kohortissa. potilaita. Sama ryhmä sai samanlaisia ​​tuloksia toisessa postoperatiivisten potilaiden ryhmässä suuren vatsaleikkauksen jälkeen, mutta interventiossa, joka koostui aivohalvauksen tilavuuden optimoinnista nestehaastuksilla ja inodilataattorilla (dopeksamiinilla) kiinteänä annoksena. Dubin ym. osoittivat, että MAP:n nostaminen 85 mmHg:iin noradrenaliinin (NE) kasvavilla annoksilla 0,74 mikrogrammaan/kg/min asti paransi sublingvaalista mikroverenkiertoa septisen shokin potilailla, joilla oli huonoin mikroverenkierto lähtötilanteessa. Dobutamiini kiinteillä annoksilla 5 mcg/kg/min paransi sublingvaalista mikroverenkiertoa toisessa septisen sokkipotilasryhmän kohortissa. Toisaalta aktiivinen vasodilataatio nitroglyseriinillä aiheutti selvän parannuksen perifeeristen perfuusioparametrien joukossa sokkipotilaiden ryhmässä huolimatta MAP:n keskimääräisestä laskusta 14 mmHg. Näiden löydösten ja muiden tietojen perusteella ehdotettiin, että salliva hypotensio voisi lopulta parantaa mikroverenkierron ajopainetta potilailla, joilla on akuutti verenkiertohäiriö. Yhteenvetona näyttää siltä, ​​että perifeerisen perfuusion parantamiseen tähtäävät farmakologiset hoidot voivat olla yksilöllisesti räätälöityjä, mutta ne voivat tarkoittaa vasopressoreiden ja MAP:n, inodilaattorien tai puhtaiden vasodilataattorien lisäämistä tai alentamista kliinisen kontekstin mukaan.

Äskettäin Bakker et al lisäsivät toisen tärkeän tiedon suoritettuaan pilottitutkimuksen 30 septisen sokkipotilaan kanssa, jotka joutuivat elvyttämään varhaisessa vaiheessa. Tässä tutkimuksessa CRT ja ihon täplyys korreloivat sisäelinten pulsiteettiindeksin kanssa, joka on verisuonten sävyn sonografinen korvike. Tämä tarkoittaa, että perifeerisen perfuusion paraneminen saattaa tapahtua rinnakkain hepatosplanknisen perfuusion paranemisen kanssa, mikä lopulta selittää hyvän ennusteen, joka liittyy CRT:n ja muiden asiaan liittyvien parametrien palautumiseen.

Perifeerisen perfuusion käytöllä elvytykseen septisessä shokissa on myös useita mahdollisia haittoja. Ensinnäkin joissakin sen arvioinnissa käytetyissä parametreissa, kuten CRT ja täplyys, on jonkin verran subjektiivisuutta ja tarkkailijoiden välistä vaihtelua. Toiseksi sitä ei voida arvioida joissakin olosuhteissa, kuten tummaihoisilla potilailla. Kolmanneksi, mikä vielä tärkeämpää, todisteet, jotka tukevat sitä, että perifeerisen perfuusion paraneminen liittyy syvän kudoksen tai mikroverenkierron hypoperfuusioon tai hypoksiaan, on edelleen niukka.

Kuitenkin CRT:n palautumiseen liittyvä erinomainen ennuste, nopea vasteaika nesteen kuormitukseen, sen arvioinnin yksinkertaisuus, sen saatavuus rajoitetuissa resursseissa ja viimeaikaiset tiedot, jotka viittaavat siihen, että se saattaa muuttua samanaikaisesti fysiologisesti merkityksellisempien alueiden perfuusion kanssa. hepatosplanknisena alueena muodostavat vahvan taustan edistämään tutkimuksia, joissa arvioidaan sen hyödyllisyyttä ohjaamaan elvytystoimintaa septisen shokin potilailla.

Miksi verrata perifeeristä perfuusiota laktaattiin septisen shokin elvytyskohteena?

Yhteenvetona edellä esitetystä teoreettisesta taustasta on todennäköistä, että perifeerisen perfuusion normalisoituminen verrattuna normalisoitumiseen tai laktaatin nopeaan laskuun (>20%/2h) saattaa liittyä vähäisempään nesteen elvytystarpeeseen ja toissijaisesti vähemmän positiiviseen 24 tunnin nestetasapainoon. Lopulta vähemmän positiivinen nestetasapaino saattaa liittyä vähemmän elinten toimintahäiriöihin, erityisesti hengitysteiden (hapetus, koneellinen ventilaatiopäivät), munuaisten (vähemmän kreatiniinipitoisuuden ja munuaiskorvaushoidon nousu) ja ruoansulatuskanavan (vähemmän vatsansisäisen paineen nousun) häiriöihin. Lisäksi perifeerinen perfuusiokohdennettu elvytys saattaa liittyä myös pienempään vasopressorikuormitukseen ja inodilataattorien käyttöön, mikä estää muita mahdollisia komplikaatioita, kuten hepatosplanchnista hypoperfuusiota, rytmihäiriöitä tai sydänlihasiskemiaa. Loppujen lopuksi tämä voi johtaa pienempään kuolleisuuteen edellisten syiden yhdistelmästä.

Hypoteesi Perifeerinen perfuusioohjattu elvytys septisessä shokissa liittyy pienempään kuolleisuuteen, vähemmän elinten toimintahäiriöihin, vähemmän mekaaniseen ventilaatioon (MV), vähemmän vasopressorikuormitukseen ja vähemmän munuaisten korvaushoitoja kuin laktaattiin kohdistettu elvytysstrategia.

Suunnittelu Monikeskus, avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka suoritettiin riippumattoman Data Safety Monitoring Boardin (DSMB) valvonnassa.

Päätavoite Testaa, liittyykö perifeeriseen perfuusioon kohdistettu elvytys septisen sokin aikana pienempään 28 päivän kuolleisuuteen kuin laktaattikohdennettu elvytys.

Ensisijainen tulos Kaiken syyn aiheuttama 28 päivän kuolleisuus

Toissijaiset tulokset Mekaanisen ventilaation tarve Munuaiskorvaushoitojen (RRT) Päiviä vapaana MV:stä, vasopressoreista ja aktiivihoidosta 28 päivän aikana Sekvenssielimen vajaatoiminnan arviointi (SOFA) klo 8, 24, 48 ja 72 tuntia Akuutti munuaisvaurio (AKI) Vatsansisäinen verenpainetauti Nestetaseet klo 8, 24, 48 ja 72 tuntia Kaiken aiheuttama sairaala- ja 90 päivän kuolleisuus Tehohoitoyksikkö (ICU) ja sairaalahoidon pituus

I. Potilaiden osallistumiskriteerit

Aikuiset potilaat (≥18-vuotiaat) seulotaan seuraavien mukaanottokriteerien suhteen:

Sepsis-3-konsensuskonferenssin mukaan teho-osastolle otettaessa diagnosoitu septinen shokki (periaatteessa septiset potilaat, joilla on hypotensio ja jotka tarvitsevat norepinefriiniä (NE) pitämään keskimääräisen valtimopaineen (MAP) ≥ 65 mmHg ja seerumin laktaattitasoja > 2 mmol/l jälkeen ensimmäinen nesteen elvytys vähintään 20/ml kg tunnissa.

Poissulkemiskriteerit

1. Raskaus
2. Odotettu leikkaus tai dialyysitoimenpide ensimmäisten 8 tunnin aikana septisen sokin diagnoosin jälkeen
3. Älä elvytystä -tila
4. Lapsen B tai C maksakirroosi
5. Aktiivinen verenvuoto
6. Akuutti hematologinen pahanlaatuisuus
7. Vaikea samanaikainen akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS)
8. Yli 4 tuntia septisen shokin kriteerien virallisen täyttämisen jälkeen

II. Satunnaistaminen Rekrytoidut potilaat satunnaistetaan perifeeriseen perfuusioon kohdistettuun elvytykseen (ryhmä A), jonka tavoitteena on normalisoida kapillaarien täyttöaika (CRT), tai laktaattiin kohdistettuun elvytykseen (ryhmä B), jonka tavoitteena on joko normalisoida laktaatti tai saavuttaa > 20 % vähennys tunnissa 8 tunnin tutkimusjakson aikana.

DSMB:n ulkopuolinen tilastotieteilijä generoi satunnaistussekvenssin tietokoneohjelman avulla ja 1:1-allokoinnilla. Kahdeksan lohkokokoa käyttävä satunnaistaminen ositetaan osallistuvien keskusten mukaan.

Varausten salailua ylläpidetään verkkopohjaisen, automaattisen satunnaistusjärjestelmän avulla, joka on käytettävissä 24 tuntia vuorokaudessa (RedCap Cloud). Ryhmä, johon potilas on kohdistettu, paljastetaan vasta, kun tiedot on kirjattu sähköiseen järjestelmään. Tällainen toimenpide estää tutkijaa ja lääkintäryhmää ennustamasta, mihin hoitoryhmään potilas kohdennetaan. Jotta potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, tutkijoiden on yksinkertaisesti käytettävä tutkimuksen verkkosivustoa ja täytettävä lyhyt sairauskertomuslomake.

Tilastotyöntekijät ja tapahtuman toimeksiannosta vastaava tutkija sokeutuvat ryhmäjakoon.

Hoitomääräystä ei kirjata lääketieteelliseen karttaan tai sähköiseen potilastietojen seurantajärjestelmään, eivätkä yleisosastojen lääkärit, jotka hoitavat potilaita teho-osaston kotiutuksen jälkeen, ole tietoisia hoitomääräyksestä.

III. Arvioinnit Perustason väestötiedot, liitännäissairaudet, akuutti fysiologia ja kroonisen terveyden arviointi (APACHE) II, sepsiksen lähde ja hoito

ICU-elvytys ja nestetasapaino

Biomarkkerit: prokalsitoniini (PCT) tai c-reaktiivinen proteiini (CRP) ja adrenomedulliini (MR-ProADM) näytteenotto

SOFA + AKI kriteerit

Hemodynamiikka: syke (HR), systolinen verenpaine (SBP), diastolinen verenpaine (DBP), MAP, keskuslaskimopaine (CVP), nesteresponsiivisuuden (FR) dynaamiset ennustajat (DP), vatsansisäinen paine (IAP), NE tasot, diureesi

Perfuusio: laktaatti, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobiini (Hb), keskuslaskimo- ja valtimoveren kaasut, CRT, pilkkupisteet, perfuusioindeksi (jos saatavilla)

Evolution SOFA- ja AKI-kriteerit kello 8, 24, 48 ja 72 h Hemodynamiikka tunnin välein 8 tuntiin asti Nesteen annostelu ja tasapaino klo 8, 24, 48 v 72 h Täydellinen perfuusion arviointi, kun kohdeparametri on normalisoitunut ja sitten 8, 24, 48 ja 72 h Rekisteröi vasoaktiivisten lääkkeiden ja dobutamiinin/milrinonin käytön rekisteri MV ja RRT Lähdekontrollin uudelleenanalyysi klo 4h Pelastushoidot: suurivolyymi hemofiltraatio (HVHF), vasopressiini, epinefriini, steroidit, muut Ekokardiografia vähintään kerran tutkimusjakson aikana. 28 päivää MV:n, aktiivireaktion ja vasopressorien käytöstä kaikki aiheuttavat kuolleisuuden sairaalasta lähtössä, 28 ja 90 päivää Kuolinsyy

IV. Yleisen hoidon periaatteet Sepsiksen lähteen tunnistaminen ja hoito on asetettava ensisijaisesti ensilinjan hoitoon. Keskuslaskimokatetri ja valtimolinja asetetaan kaikkiin, ja keuhkovaltimon katetrin tai PiCCO-laitteen käyttöä suositellaan potilaille, joilla on aiemmin ollut sydämen vajaatoimintaa tai joilla on samanaikainen ARDS.

Ekokardiografia suoritetaan rutiininomaisesti mahdollisimman pian sisääntulon jälkeen sydämen perustoiminnan arvioimiseksi ja toistetaan tarpeen mukaan esikuormituksen arvioimiseksi alemman onttolaskimon laajenemisen kautta tarvittaessa.

NE on valittu vasopressori, ja se säädetään MAP-arvoon ≥ 65 mmHg kaikille potilaille.

Hemoglobiinipitoisuudet pidetään vähintään 8 g/dl:ssa valtimoiden O2-pitoisuuden optimoimiseksi. Mekaanisen ilmanvaihdon asetukset säädetään voimassa olevan suosituksen mukaan. Pelastushoidot, kuten epinefriini, vasopressiinianalogit, steroidit tai erilaiset verenpuhdistustekniikat, kuten suuren volyymin hemofiltraatio, päätetään asianomaisten keskusten tavanomaisen käytännön mukaisesti potilailla, joilla kehittyy refraktorinen septinen shokki.

C. Tutkimuspöytäkirja

Molemmissa ryhmissä noudatetaan peräkkäistä elvytystapaa. Aika 0 on aloituspiste, jolloin satunnaistamisen jälkeen keskuslaskimokatetri (CVC) ja valtimolinja ovat paikoillaan ja perusmittaukset suoritetaan mukaan lukien hemodynamiikka ja verinäytteet.

Opiskelujakso on 8 tuntia ja sen jälkeen paikalla olevat tehohoitajat voivat jatkaa hoitoa tavanomaisen käytäntönsä tai osastoprotokollansa mukaisesti.

I. Testit ja menettelyt tutkimusjakson aikana Kapillaarin täyttöajan arviointi CRT mitataan kohdistamalla kovaa painetta oikean etusormen distaalifalangan ventraaliseen pintaan lasimikroskoopin objektilasilla. Painetta nostetaan, kunnes iho on tyhjä, ja pidetään sitten 10 sekuntia. Normaalin ihonvärin palautumisaika rekisteröidään kronometrillä, ja yli 3 sekuntia määritellään epänormaaliksi.

Laktaattimittaukset Normaaliksi laktaattiarvoksi määritellään alle 2 mmol/l. Laktaatti arvioidaan kullekin keskukselle helpommin saatavilla olevalla tekniikalla, mukaan lukien valtimoiden seerumitasot (yleisillä kaasuanalysaattoreilla keskuslaboratoriossa) tai kapillaaritasot laktaattitutkimusliuskoilla.

Nesteen reagointikyky (FR) Tämä on ensimmäinen askel. FR:ää arvioidaan jäsennellyllä lähestymistavalla. Pohjimmiltaan dynaamiset ennustajat (DP) arvioidaan potilaan taustatilan mukaan.

Rauhoitetuilla sovitetuilla mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, joilla ei ole rytmihäiriöitä, pulssipainevaihtelua (PPV) tai aivohalvaustilavuuden vaihtelua (SVV) käytetään ensisijaisena valintana. FR+-tila määritetään arvoilla ≥ 13 % ja 10 %. Jos ne ovat negatiivisia, PPV ja SVV arvioidaan uudelleen, kun hengityksen tilavuutta (VT) on tilapäisesti lisätty arvoon 8 ml/kg (yksi minuutti). PPV:n tai SVV:n >3,5 % ja 2,5 % nousu katsotaan FR+:ksi.

Potilailla, joilla on rytmihäiriö, suositeltavat testit ovat uloshengityksen lopun okkluusiotesti 15 sekunnin tauolla (> pulssipaine > 5 % katsotaan positiiviseksi) tai kaikukardiografia, jossa arvioidaan alemman onttolaskimon (IVC) venavuusindeksi (> 15 % katsotaan + ).

Spontaanihengittävillä potilailla tai potilailla, jotka eivät saa rauhoittua MV-potilailla, suoritetaan passiivinen jalkanousu (PLR) aikaisin (10 % katsotaan FR+:ksi). Jos tätä ei saada ja väärän negatiivisen vasteen poissulkemiseksi, toimenpide toistetaan arvioimalla aortan nopeuden aikaintegraali (VTI) kaikukardiografialla ennen ja jälkeen PLR:n, kun VTI:n nousu >15 % hyväksytään FR+:ksi.

Nestehaaste FR+ -potilailla ensimmäinen elvytysvaihe on antaa nestebolus (FB) 500 ml kristalloideja 30 minuutin välein, kunnes CRT normalisoituu ryhmässä A tai DP tulee negatiiviseksi ryhmässä B. DP ja CVP mitataan ennen ja jokaisen boluksen jälkeen molemmissa ryhmissä.

Turvatoimenpiteet nestehaasteiden aikana Keskuslaskimopaine (CVP) ja FR arvioidaan uudelleen jokaisen nestealtistuksen jälkeen. Jos CVP kasvaa

Jos CVP nousee ≥ 5 mmHg tai FR on -, nesteiden antaminen lopetetaan ja potilas siirretään seuraavaan vaiheeseen.

Vasopressoritesti FR-potilailla, joilla on jatkuva epänormaali CRT tai edelleen epänormaali laktaatti, joka laski

Aiemmin verenpainepotilailla MAP nostetaan alueelle 80-85 mmHg ohimenevästi nostamalla NE-annoksia. CRT ja laktaatti tarkistettu uudelleen (CRT yhden tunnin kohdalla ja laktaatti 2 tunnin kohdalla). Jos CRT on normaali ryhmässä A tai laktaatti normalisoituu tai laskee >20 % ryhmässä B, elvytys lopetetaan ja NE-annos säilytetään. Jos ei, NE pienennetään testiä edeltäviin annoksiin ja protokolla siirtyy seuraavaan vaiheeseen.

Kaikilla muilla potilailla MAP alenee 60-65 mmHg:iin ohimenevästi pienentämällä NE-annoksia samoilla tavoitteilla ja periaatteilla kuin edellä on mainittu.

Inodilataattorien käyttö aloitetaan Dobutamiini 5 mcg/kg/min tai Milrinone 0,25 mcg/kg/min kiinteinä annoksina ja CRT tai laktaatti tarkistetaan uudelleen (CRT yhden tunnin kohdalla ja laktaatti 2 tunnin kohdalla). Jos tavoitteita ei saavuteta, lääkkeiden käyttö lopetetaan eikä tutkimusjakson aikana ryhdytä muihin toimenpiteisiin, paitsi että FR tarkistetaan uudelleen joka tunti ja aloitetaan nestehaastukset uudelleen, jos potilaat saavat FR+:n uudelleen.

Responsiivisilla (samat kriteerit kuin vasopressoritestillä) inodilataattoria jatketaan koko tutkimusjakson ajan.

Turvallisuussyistä inodilataattorit lopetetaan, jos syke nousee >15 % tai jos kehittyy rytmihäiriöitä, iskemiaa tai hypotensiota.

Ryhmä A. Perifeerisen perfuusioon kohdistetun elvytyshoidon hallinta.

Tässä ryhmässä tavoitteena on normalisoida CRT noudattamalla seuraavia vaiheita annetussa järjestyksessä:

1. FR:n arviointi
2. Nestehaasteita, kunnes CRT on normaali, potilas ei reagoi nesteeseen tai turvatoimet täyttyvät
3. Vasopressori testi
4. Inodilataattoritesti

Turvatoimenpiteenä elvytys keskeytetään jopa normaalilla CRT:llä vain, jos makrohemodynamiikka on vakaa, kuten syke (HR) osoittaa.

CRT-normalisoinnin jälkeen missä tahansa vaiheessa CRT arvioidaan uudelleen tunnin välein tutkimusjakson aikana. Jos se jossain vaiheessa muuttuu jälleen epänormaaliksi, elvytysjakso aloitetaan uudelleen.

Ryhmä B. Laktaattiin kohdistetun elvytyshoidon hallinta.

Tässä ryhmässä tavoitteena on normalisoida laktaattipitoisuudet tai saada vähintään 20 %/2h alenemisaste noudattamalla seuraavia vaiheita annetussa järjestyksessä, arvioimalla laktaatti aina 2h välein.

1. FR:n arviointi
2. Nestehaasteita, kunnes FR- tai turvallisuus-CVP-raja saavutetaan kahden tunnin välein laktaattimittausten välillä
3. Vasopressori testi
4. Inodilataattorit

Laktaatti arvioidaan kahden tunnin välein 8 tunnin tutkimusjakson aikana. Jos laktaattitavoitteen saavuttamisen jälkeen laktaatti muuttuu jälleen epänormaaliksi tai laskunopeus kääntyy

D. Näytteen koko Kuolleisuuden potilailla, joilla on kohonnut laktaattitaso verenkiertohäiriöissä, on osoitettu ylittävän 40 %. Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että epänormaali perifeerinen perfuusio liittyy yli 40 %:n kuolleisuuteen.

Tutkijoiden tulee ottaa mukaan 420 potilasta. Tällä otoskoolla tutkimuksella on 90 % kyky havaita 28 päivän kuolleisuuden väheneminen 45 %:sta 30 %:iin 5 %:n merkitsevyystasolla, kun otetaan huomioon aika-tapahtumaan perustuva analyysi. Tutkijat katsovat, että kuolleisuuden 15 prosentin laskulla on suora kliininen toteutusvaikutus. Samanlaisia ​​vaikutuksia kuolleisuuteen on osoitettu varhaisissa elvytystutkimuksissa. Lisäksi nesteen annon rajoittamisen potilailla, joilla on septinen sokki ja normaali perifeerinen perfuusio, on osoitettu vähentävän elinten vajaatoimintaa, joka on näiden potilaiden suurin kuolinsyy.

Kun tähdätään pienempään kuolleisuuden laskuun (kuten 10 %), tällä otoskoolla olisi vain 57 % teho havaita hyöty. Siksi tutkijat käyttävät mukautuvaa lähestymistapaa, joka mahdollistaa otoksen koon uudelleenarvioinnin välianalyysissä, kun 75 % näytteestä on rekrytoitu. DSMB suorittaa otoskoon uudelleenarvioinnin, jos välianalyysissä havaittu vaikutuskoko on 10 % ja

E. Tilastollinen analyysisuunnitelma

Yksityiskohtainen tilastoanalyysisuunnitelma laaditaan ennen potilasrekisteröinnin aloittamista. Tämän tilastollisen analyysisuunnitelman keskeiset ominaisuudet kuvataan alla.

Kaikki analyysit perustuvat aikomus-to-treat -periaatteeseen. Tutkijat arvioivat perifeerisen perfuusioon kohdistetun elvyttämisen (ryhmä A) vaikutusta laktaattiin kohdistettuun elvytykseen (ryhmä B) ensisijaiseen tulokseen riskisuhteen avulla 95 %:n luottamusvälillä (CI) ja Kaplan-Meier-käyrän vertailulla (käyttäen log-rank testi). Binäärisiä toissijaisia ​​tuloksia verrataan suhteellisilla riskeillä, 95 % CI:llä ja khin neliötesteillä. Jatkuvien tulosten tulokset normaalijakaumalla ilmaistaan ​​keskimääräisenä erona, 95 % CI:nä ja t-testillä laskettuna P-arvona. Jatkuvat tulokset epäsymmetrisellä jakautumisella arvioidaan Wilcoxon-testillä.

Tutkijat analysoivat tutkimusnesteiden vaikutukset ensisijaiseen tulokseen seuraavissa alaryhmissä:

1. Potilaat, joiden laktaatti on > 4,0 mmol/l SSC:n mukaan
2. Potilaat, joilla ei ole vahvistettua infektion lähdettä (koska tämä voi lisätä tutkimuksen siirtymistä muille kriittisesti sairaille).
3. Potilaat, joilla on alhaiset APACHE II / SOFA-pisteet
4. Potilaat, joilla on yli 10 % ero laktaattitasossa aivan ensimmäisen mitatun ja lähtötason välillä tutkimuksen alkaessa.