Ранняя целеустремленная терапия с использованием физиологического целостного взгляда. Исследование ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Ранняя целеустремленная терапия с использованием физиологического целостного взгляда. Многоцентровое исследование в Латинской Америке: исследование ANDROMEDA-SHOCK

Гипотеза Периферическая перфузионная реанимация при септическом шоке связана с более низкой смертностью, меньшим количеством органных дисфункций, меньшей механической вентиляцией (МВ), меньшей вазопрессорной нагрузкой и меньшим количеством заместительной почечной терапии, чем стратегия реанимации, нацеленная на лактат.

Используя целостный взгляд на оптимизацию тканевой перфузии и оксигенации, исследователи стремятся снизить смертность и заболеваемость у пациентов с септическим шоком.

А. Исходная информация Септический шок — это крайне летальное состояние, связанное с риском летального исхода от 30 до 60%. В настоящее время это наиболее частая причина смерти в отделении интенсивной терапии (ОИТ), как показали исследователи в недавнем чилийском исследовании распространенности. Некоторые патогенные факторы, такие как гиповолемия, депрессия миокарда, вазоплегия и микроциркуляторные нарушения, в тяжелых случаях могут вызывать прогрессирующую гипоперфузию тканей. В этом контексте персистирующая гиперлактатемия традиционно считалась признаком продолжающейся тканевой гипоксии во время септического шока, и поэтому нормализация лактата рекомендуется в качестве цели реанимации Кампанией по выживанию сепсиса (SSC).

Патофизиологические детерминанты персистирующей гиперлактатемии

Физиологическая основа образования или клиренса лактата во время септического шока была предметом активных исследований. Гипоперфузия, вызванная гиповолемией, вероятно, является преобладающим патогенетическим механизмом на ранней стадии. У некоторых пациентов острая дисфункция кровообращения исчезает и лактат исчезает после начальной инфузионной терапии, в то время как у других развивается персистирующая дисфункция кровообращения с гиперлактатемией. Помимо гипоперфузии, со стойкой гиперлактатемией связаны несколько механизмов, но в недавней литературе подчеркивается роль устойчивой гиперадренергии с повышенным мышечным аэробным гликолизом, состояния, называемого стрессовой гиперлактатемией, а также нарушения печеночного клиренса лактата.

Исследователи изучили значение и потенциальные детерминанты гиперлактатемии в серии клинических физиологических исследований, проведенных за последние 15 лет. В этих исследованиях изучались три наиболее значимых патогенных фактора, связанных с персистирующей гиперлактатемией: явная или скрытая гипоперфузия, гиперадренергическое состояние и нарушение печеночного клиренса. Сложность этого вопроса также подчеркивается более поздним исследованием, в котором исследователи продемонстрировали, что снижение лактата во время успешной реанимации при септическом шоке имеет двухфазный характер: раннее быстрое снижение параллельно с нормализацией более чувствительных к потоку переменных (см. более медленным восстановлением после этого. Последнее в конечном итоге связано с механизмами, не зависящими от потока, такими как гиперадренергическое состояние и/или замедленный печеночный клиренс.

Стойкую гиперлактатемию после начальной реанимации особенно трудно интерпретировать, как это было предложено обширными исследованиями, обобщенными выше. Оптимизация системного кровотока может обратить вспять продолжающуюся гипоперфузию, потенциальный источник анаэробного образования лактата. С этой точки зрения некоторые патогенные факторы, участвующие в гиперлактатемии, потенциально чувствительны к потоку, а другие нет. Различие между двумя сценариями может сильно повлиять на дальнейшую реанимацию. Если персистирующая гиперлактатемия вызвана механизмами, не связанными с гипоперфузией, то длительные усилия, направленные на повышение СВ, могут привести к пагубным эффектам чрезмерного потребления жидкости или инотропов, что в настоящее время хорошо продемонстрировано в литературе. Решение о том, когда считать, что пациент был полностью реанимирован и, как следствие, прекратить дальнейшие вмешательства, является важной вехой и представляется очень важным, поскольку результаты ряда недавних исследований повысили осведомленность о риске перегрузки жидкостью и/или вазопрессоров и инодилататоров, таких как отек легких, повышенная внутрибрюшная гипертензия, острая почечная недостаточность, задержка отлучения от груди, аритмии, гепатопланхническая или миокардиальная ишемия и другие проблемы. Таким образом, чрезмерная реанимация может в конечном итоге увеличить заболеваемость и/или смертность.

Является ли гиперлактатемия действительной целью реанимации при септическом шоке?

Неудивительно, что клиренс или нормализация лактата используются во всем мире в качестве целей реанимации. Действительно, SSC, самое амбициозное и глобальное сотрудничество в области интенсивной терапии, предложило сосредоточить реанимацию при септическом шоке на нормализации макрогемодинамических параметров и лактата. Руководящие принципы SSC соблюдаются во многих странах, и сообщалось, что соблюдение рекомендуемых комплексов лечения связано с улучшением выживаемости, хотя роль каждого отдельного компонента не ясна. Клиренс лактата, определяемый изменением уровня лактата между двумя временными точками и выраженный как снижение уровня лактата на 10-20% в час или снижение не менее чем на 10% за 6 часов во время ранней реанимации, был связан с выживаемостью и тестировался как цель в двух важных исследованиях с противоречивыми результатами.

Тем не менее, есть несколько нерешенных аспектов и опасений по поводу роли лактата как подходящей мишени для реанимации. Во-первых, неясно, эквивалентен ли выбор клиренса лактата или нормализации лактата в качестве целей реанимации, но, что более важно, приводит ли это решение к аналогичному своевременному разрешению тканевой гипоперфузии или гипоксии. Во-вторых, поскольку причины гиперлактатемии, не связанные с гипоперфузией, могут преобладать у неизвестного числа пациентов, это может привести к чрезмерной реанимации, по крайней мере, у некоторых из них, как указано выше. В-третьих, динамика восстановления лактата может иметь двухфазный характер, и, следовательно, реакция лактата на водные нагрузки в реальном времени может быть неоднозначной в зависимости от контекста гипоперфузии. Некоторые выжившие могут даже нормализовать лактат только после 24 часов эволюции. Поэтому изучение других потенциальных целей реанимации представляется обязательным.

Потенциальные альтернативные цели реанимации при септическом шоке

Первоочередной задачей является исключение сохраняющейся гипоперфузии у пациентов с септическим шоком, находящихся на активной реанимации. Исследователи недавно предложили одновременный анализ центральной венозной сатурации O2 (ScvO2), центрального венозно-артериального градиента pCO2 (P(cv-a)CO2) и периферической перфузии, оцениваемой по времени наполнения капилляров (CRT), шкале пятнистости или центральной разница температур между пальцами ног может быть полезной для предположения контекста гипоперфузии у пациентов с гиперлактатемией или без нее. С теоретической точки зрения эти три легко оцениваемые переменные, связанные с перфузией, обладают важным преимуществом перед лактатом в качестве потенциальных целей реанимации у пациентов с септическим шоком: они явно чувствительны к потоку и демонстрируют гораздо более быструю динамику восстановления после оптимизации системного кровотока. Другими словами, эти параметры могут восстановиться за несколько минут у пациентов, чувствительных к жидкости, по сравнению с лактатом, восстановление которого иногда занимает несколько часов. Исследователи продемонстрировали это, проанализировав динамику восстановления этих показателей в когорте окончательно выживших пациентов с септическим шоком. ScvO2, P(cv-a)CO2 и CRT были уже нормальными почти у 70% пациентов после 2-часовой инфузионной терапии, по сравнению только с 15% в случае лактата.

Однако у некоторых из этих параметров, чувствительных к потоку, связанных с перфузией, есть несколько недостатков. ScvO2 представляет собой сложную физиологическую переменную. До недавнего времени он широко использовался в качестве цели реанимации у пациентов в критическом состоянии, хотя некоторые ограничения могут препятствовать прямой интерпретации его изменений. Например, нормальные или даже сверхнормальные значения ScvO2 не исключают глобальную или регионарную тканевую гипоксию по нескольким причинам, которые были отмечены в другом месте, но они включают тяжелые микроциркуляторные расстройства, нарушающие способность извлечения O2 тканями. Vallee и соавт. обнаружили стойкие аномальные значения P(cv-a)CO2 у 50% пациентов с септическим шоком, у которых после первоначальной реанимации уже были достигнуты нормальные значения ScvO2. Тем не менее, в некоторых гипердинамических состояниях высокого эфферентного венозного кровотока может быть достаточно для вымывания глобального образования углекислого газа (CO2) из ​​тканей с гипоперфузией, и, таким образом, P(cv-a)CO2 может быть нормальным, несмотря на наличие тканевой гипоксии. Другая проблема для этих двух переменных заключается в том, что они обязательно требуют оценки центральной венозной катетеризации, задача, которую может быть сложно выполнить в условиях ограниченных ресурсов или отделениях неотложной помощи (ED). Таким образом, периферическая перфузия представляется наиболее многообещающей альтернативной целью реанимации у пациентов с септическим шоком.

Периферическая перфузия как потенциальная цель реанимации у пациентов с септическим шоком

На кожном покрове отсутствует ауторегуляторный контроль кровотока, поэтому симпатическая активация ухудшает перфузию кожи во время дисфункции кровообращения, процесс, который можно оценить с помощью оценки периферической перфузии. Действительно, периферическую перфузию можно легко оценить разными способами у постели больного, и поэтому она может быть ценным инструментом мониторинга в любых условиях. Наличие холодной липкой кожи, пятен или CRT часто описывается как показания к началу инфузионной терапии у пациентов с острой дисфункцией кровообращения, связанной с сепсисом.

Концепция CRT, наиболее важного параметра, основана на этом предположении. Первоначально он был предложен для пациентов с травмами, но некоторые отрицательные исследования, не обнаружившие корреляции с системной гемодинамикой, помешали дальнейшим исследованиям этой переменной. Однако совсем недавно Lima и коллеги обнаружили, что аномальная периферическая перфузия связана с гиперлактатемией и дисфункцией органов у пациентов в критическом состоянии. Другие авторы подтвердили это открытие и собрали надежные доказательства, подтверждающие сильную прогностическую ценность аномальной периферической перфузии в контексте отделения интенсивной терапии (ОИТ).

Исследователи отметили, что CRT был первым параметром, который нормализовался в когорте пациентов с септическим шоком, и это предсказывало нормализацию лактата через 24 часа и выживаемость. Более того, некоторые недавние клинические данные свидетельствуют о том, что ориентация на периферическую перфузию во время реанимации при септическом шоке может улучшить исход. van Genderen et al. провели рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали два протокола реанимации; одно было направлено на нормальную периферическую перфузию, а другое на стандартное лечение 30 пациентов в ОИТ. Исследование показало, что нацеливание на периферическую перфузию безопасно и связано с меньшим введением жидкости и дисфункцией органов. Таким образом, такой параметр, как ЭЛТ с быстрым временем отклика, может быть очень полезен для проверки реакции на лечение с сильным физиологическим воздействием, например, нагрузку жидкостью, особенно в отделении неотложной помощи или в условиях ограниченных ресурсов. В проспективном неопубликованном исследовании, проведенном в когорте из 100 пациентов, только что поступивших в отделение неотложной помощи, исследователи обнаружили, что пациенты с нормальным КРТ после первоначальной инфузионной нагрузки имели госпитальную смертность менее 10% по сравнению с 55% у пациентов с аномалиями. ценности.

Как инфузионная нагрузка и реанимация могут улучшить периферическую перфузию? Существует сложная взаимосвязь между макрогемодинамикой и периферической перфузией. Оба страдают от гиповолемии и имеют тенденцию к параллельному улучшению у пациентов, реагирующих на введение жидкости. Их относительные изменения, однако, плохо коррелированы. Благотворное влияние жидкостей и вазоактивных препаратов можно объяснить повышением СВ или перфузионного давления, снижением нейрогуморального ответа на гиповолемию и, в конечном счете, прямыми эффектами на микроциркуляторном уровне. Каким бы ни был механизм, нормализация параметров периферической перфузии свидетельствует об успешном устранении исходной дисфункции кровообращения.

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что вазопрессорная коррекция и/или инодилататоры могут оказывать положительное влияние на периферическую перфузию или микроциркуляцию при определенных обстоятельствах. Jhanji и соавт. продемонстрировали, что повышение среднего артериального давления (САД) до 90 мм рт. ст. при дозах норэпинефрина (НЭ) до 0,41 мкг/кг/мин улучшало давление кислорода в тканях кожи (PtO2) и поток эритроцитов в кожных микрососудах в когорте пациентов с септическим шоком. пациенты. В той же группе были получены аналогичные результаты у другой когорты послеоперационных пациентов после обширных абдоминальных операций, но с вмешательством, заключающимся в оптимизации ударного объема с водными провокациями и инодилататорами (допексамин) в фиксированной дозе. Dubin и соавт. продемонстрировали, что повышение среднего артериального давления до 85 мм рт. ст. с увеличением дозы норадреналина (НЭ) до 0,74 мкг/кг/мин улучшало сублингвальный микроциркуляторный кровоток у пациентов с септическим шоком с наихудшей микроциркуляцией на исходном уровне. Добутамин в фиксированных дозах 5 мкг/кг/мин улучшал сублингвальный микроциркуляторный кровоток в другой группе пациентов с септическим шоком. С другой стороны, активная вазодилатация нитроглицерином индуцировала явное улучшение параметров периферической перфузии в группе пациентов с шоком, несмотря на среднее снижение среднего артериального давления на 14 мм рт.ст. На основании этих и других данных было высказано предположение, что разрешительная гипотензия может в конечном итоге улучшить микроциркуляторное давление у пациентов с острой недостаточностью кровообращения. Таким образом, представляется, что фармакологическая терапия, направленная на улучшение периферической перфузии, может подбираться индивидуально, но может подразумевать увеличение или снижение вазопрессоров и среднего артериального давления, инодилататоров или чистых вазодилататоров в зависимости от клинического контекста.

Совсем недавно Баккер и др. добавили еще одну важную информацию после проведения пилотного исследования у 30 пациентов с септическим шоком, подвергшихся ранней реанимации. В этом исследовании CRT и пятнистость кожи коррелировали с индексом пульсации, сонографическим суррогатом сосудистого тонуса внутренних органов. Это означает, что улучшение периферической перфузии может происходить параллельно с улучшением гепатопланхнической перфузии, что в конечном итоге объясняет хороший прогноз, связанный с восстановлением СРТ и других связанных параметров.

Использование периферической перфузии для целенаправленной реанимации при септическом шоке также имеет несколько потенциальных недостатков. Во-первых, существует некоторая степень субъективности и изменчивости между наблюдателями в некоторых параметрах, используемых для его оценки, таких как CRT и пятнистость. Во-вторых, его нельзя оценить в некоторых условиях, например, у пациентов с темной кожей. В-третьих, и это более важно, доказательства того, что улучшение периферической перфузии связано с разрешением глубокой тканевой или микроциркуляторной гипоперфузии или гипоксии, все еще скудны.

Тем не менее, отличный прогноз, связанный с восстановлением CRT, быстрым временем ответа на нагрузку жидкостью, простотой его оценки, его доступностью в условиях ограниченных ресурсов и недавними данными, предполагающими, что он может изменяться параллельно перфузии физиологически более значимых областей, таких как как гепатопланхническая область, составляют прочную основу для продвижения исследований, оценивающих его полезность для руководства реанимацией у пациентов с септическим шоком.

Зачем сравнивать периферическую перфузию с лактатом в качестве мишеней для реанимации при септическом шоке?

Подводя итог теоретическим предпосылкам, изложенным выше, вполне вероятно, что нормализация периферической перфузии по сравнению с нормализацией или быстрым снижением (> 20%/2 ч) лактата может быть связана с меньшим объемом инфузионной терапии и, во вторую очередь, с менее положительным 24-часовым балансом жидкости. В конце концов, менее положительный баланс жидкости может быть связан с меньшей дисфункцией органов, особенно дыхательной (оксигенация, дни искусственной вентиляции легких), почечной (меньшее повышение уровня креатинина и заместительная почечная терапия) и желудочно-кишечного тракта (меньшее повышение внутрибрюшного давления). Кроме того, целевая реанимация периферической перфузии также может быть связана с меньшей вазопрессорной нагрузкой и использованием инодилататоров, что предотвращает другие возможные осложнения, такие как гипоперфузия печени, аритмии или ишемия миокарда. В конце концов, это может привести к снижению смертности по совокупности предыдущих причин.

Гипотеза Периферическая перфузионная реанимация при септическом шоке связана с более низкой смертностью, меньшим количеством органных дисфункций, меньшей механической вентиляцией (МВ), меньшей вазопрессорной нагрузкой и меньшим количеством заместительной почечной терапии, чем стратегия реанимации, нацеленная на лактат.

Дизайн Многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование, проводимое под наблюдением независимого Совета по мониторингу безопасности данных (DSMB).

Основная цель Проверить, связана ли реанимация, нацеленная на периферическую перфузию, при септическом шоке с более низкой 28-дневной смертностью, чем реанимация, нацеленная на лактат.

Первичный исход 28-дневная смертность от всех причин

Вторичные исходы Необходимость искусственной вентиляции легких Необходимость заместительной почечной терапии (ЗПТ) Количество дней без ИВЛ, вазопрессоров и ЗПТ в течение 28 дней Последовательная оценка органной недостаточности (SOFA) через 8, 24, 48 и 72 ч Острое повреждение почек (ОПП) Интраабдоминальное артериальная гипертензия Баланс жидкости через 8, 24, 48 и 72 часа Госпитализация по всем причинам и 90-дневная смертность Отделение интенсивной терапии (ОИТ) и продолжительность пребывания в больнице

I. Критерии включения пациентов

Взрослые пациенты (≥18 лет) будут обследованы по следующим критериям включения:

Септический шок, диагностированный при поступлении в отделение интенсивной терапии в соответствии с Консенсусной конференцией Sepsis-3 (в основном септические пациенты с гипотензией, нуждающиеся в норэпинефрине (НЭ) для поддержания среднего артериального давления (САД) ≥ 65 мм рт.ст. и уровня лактата в сыворотке > 2 ммоль/л после первоначальная инфузионная терапия не менее 20/мл кг в час.

Критерий исключения

1. Беременность
2. Предполагаемая операция или процедура диализа в течение первых 8 часов после постановки диагноза септического шока
3. Статус «не реанимировать»
4. Цирроз печени B или C у детей
5. Активное кровотечение
6. Острое гематологическое злокачественное новообразование
7. Тяжелый сопутствующий острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)
8. Более 4 часов после официального соответствия критериям септического шока

II. Рандомизация. Набранные пациенты будут рандомизированы в группу реанимации, нацеленной на периферическую перфузию (группа А) с целью нормализации времени наполнения капилляров (ВВ), или на реанимацию, нацеленную на лактат (группа В), с целью либо нормализации лактата, либо достижения > Снижение на 20% в час в течение 8-часового периода обучения.

Последовательность рандомизации будет создана внешним статистиком DSMB с использованием компьютерной программы и распределением 1:1. Рандомизация с использованием блока размером восемь будет стратифицирована в соответствии с участвующими центрами.

Сокрытие распределения будет поддерживаться с помощью централизованной автоматизированной системы рандомизации в Интернете, доступной 24 часа в сутки (RedCap Cloud). Группа, к которой отнесен пациент, будет раскрыта только после внесения информации в электронную систему. Такая мера не позволяет исследователю и медицинской бригаде предсказать, к какой группе лечения будет отнесен пациент. Чтобы включить пациента в исследование, исследователи должны просто зайти на веб-сайт исследования и заполнить короткую форму медицинской карты.

Статистики и исследователь, ответственный за распределение событий, не будут знать о распределении по группам.

Назначение лечения не будет записано в медицинской карте или электронной системе мониторинга данных пациента, и врачи общих отделений, которые ухаживают за пациентами после выписки из отделения интенсивной терапии, не будут знать о назначении лечения.

III. Оценки Исходный уровень Демография, сопутствующие заболевания, острая физиология и оценка хронического состояния здоровья (APACHE) II, источник сепсиса и лечение

реанимация перед отделением интенсивной терапии и баланс жидкости

Биомаркеры: проба прокальцитонина (PCT) или С-реактивного белка (CRP) и адреномедуллина (MR-ProADM).

SOFA + критерии ОПП

Гемодинамика: частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), САД, центральное венозное давление (ЦВД), динамические предикторы (ДП) жидкостной реакции (ФР), внутрибрюшное давление (ВБД), НЭ уровень, диурез

Перфузия: лактат, ScvO2, P(cv-a)CO2, гемоглобин (Hb), газы центральной венозной и артериальной крови, CRT, оценка пятнистости, индекс перфузии (при наличии)

Эволюция критериев SOFA и ОПП через 8, 24, 48 и 72 ч. Гемодинамика ежечасно до 8 ч. Введение жидкости и баланс через 8, 24, 48 и 72 ч. Полная оценка перфузии после нормализации целевого параметра, а затем через 8, 24, 48 и 72 ч. Регистрация вазоактивных препаратов и применение добутамина/милринона Регистрация МВ и ЗПТ Повторный анализ контроля источника через 4 часа Спасательная терапия: высокообъемная гемофильтрация (ВВГФ), вазопрессин, адреналин, стероиды и др. Эхокардиография не реже одного раза в течение периода исследования Последующее наблюдение до 28 дней для применения МВ, ЗПТ и вазопрессоров Смертность от всех причин при выписке из больницы, 28 и 90 дней Причина смерти

IV. Принципы общего ведения Выявление источника сепсиса и лечение должны быть приоритетом лечения первой линии. Центральный венозный катетер и артериальный катетер вставляются во всех случаях, а использование катетера в легочной артерии или устройства PiCCO рекомендуется для пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе или с сопутствующим ОРДС.

Эхокардиография будет проводиться как можно скорее после госпитализации для оценки основной сердечной функции и повторяться по мере необходимости, чтобы помочь в оценке состояния преднагрузки через растяжимость нижней полой вены, когда это необходимо.

НЭ будет вазопрессором выбора и будет скорректирован до САД ≥ 65 мм рт. ст. у всех пациентов.

Концентрация гемоглобина будет поддерживаться на уровне 8 г/дл или выше для оптимизации содержания О2 в артериальной крови. Настройки механической вентиляции регулируются в соответствии с текущими рекомендациями. Терапия спасения, такая как адреналин, аналоги вазопрессина, стероиды или различные методы очистки крови, такие как высокообъемная гемофильтрация, будет решаться в соответствии с обычной практикой вовлеченных центров у пациентов с рефрактерным септическим шоком.

C. Протокол исследования

В обеих группах будет применяться последовательный подход к реанимации. Время 0 является отправной точкой, когда после рандомизации установлены центральный венозный катетер (ЦВК) и артериальный катетер и выполняются базальные измерения, включая гемодинамику и забор крови.

Период исследования будет составлять 8 часов, после чего лечащие реаниматологи могут продолжить лечение в соответствии со своей обычной практикой или протоколом отделения.

I. Тесты и процедуры в течение периода исследования Оценка времени наполнения капилляров CRT будет измеряться путем приложения сильного давления к вентральной поверхности дистальной фаланги правого указательного пальца предметным стеклом микроскопа. Давление будет увеличиваться до тех пор, пока кожа не станет чистой, а затем сохраняется в течение 10 секунд. Время восстановления нормального цвета кожи регистрируется хронометром, и > 3 секунд определяется как отклонение от нормы.

Измерение лактата Нормальное значение лактата определяется как менее 2 ммоль/л. Лактат будет оцениваться с помощью метода, более доступного для каждого центра, включая уровни артериальной сыворотки (с помощью обычных газоанализаторов в центральной лаборатории) или капиллярных уровней с полосками для обнаружения лактата.

Реакция жидкости (FR) Это первый шаг. FR будет оцениваться с использованием структурированного подхода. В основном, динамические предикторы (DP) будут оцениваться в зависимости от фонового статуса пациента.

У адаптированных к седации пациентов, находящихся на ИВЛ без аритмий, вариации пульсового давления (PPV) или вариации ударного объема (SVV) будут использоваться в качестве первого выбора. Статус FR+ устанавливается при значениях ≥ 13% и 10% соответственно. При отрицательном результате PPV и SVV будут переоценены после временного увеличения дыхательного объема (VT) до 8 мл/кг (одна минута). Увеличение >3,5% и 2,5% PPV или SVV соответственно будет считаться FR+.

У пациентов с аритмией предпочтительными тестами будут тест на окклюзию в конце выдоха с 15-секундной паузой (> пульсовое давление> 5% считается положительным) или эхокардиография с оценкой индекса растяжимости нижней полой вены (НПВ) (> 15% считается + ).

У пациентов со спонтанным дыханием или у пациентов без седативных средств под МВ маневр пассивного подъема ноги (PLR) будет выполняться с ранним (10% расценивается как FR+. Если этого не произойдет, и для исключения ложноотрицательного ответа маневр будет повторен с оценкой интеграла скорости аорты по времени (VTI) с эхокардиографией до и после PLR с увеличением >15% VTI, принимаемым как FR+.

Жидкостная провокация У пациентов с FR+ первым этапом реанимации является болюсное введение жидкости (FB) из 500 мл кристаллоидов каждые 30 минут до тех пор, пока CRT не нормализуется в группе A или пока DP не станет отрицательным в группе B. DP и CVP будут измеряться до и после каждого болюса в обеих группах.

Меры безопасности при инфузионной нагрузке Центральное венозное давление (ЦВД) и ТР будут оцениваться повторно после любой инфузионной нагрузки. Если ЦВД увеличивается

Если ЦВД увеличивается на ≥ 5 мм рт. ст. или ЧД составляет -, введение жидкостей будет прекращено, и пациент будет переведен на следующий этап.

Вазопрессорный тест. У пациентов с FR – со стойкими аномальными значениями CRT или со все еще аномальным уровнем лактата, который снизился.

У пациентов с ранее гипертонической болезнью среднее артериальное давление будет увеличено до диапазона 80–85 мм рт. ст. за счет кратковременного повышения дозы НЭ. ЭЛТ и лактат повторно проверяли (ЭЛТ через один час и лактат через 2 часа). Если CRT нормальный в группе A или уровень лактата нормализуется или снижается >20% в группе B, реанимация будет остановлена, а доза NE будет сохранена. Если нет, то НЭ будет уменьшен до предтестовых доз, и протокол перейдет к следующему шагу.

У всех остальных пациентов среднее артериальное давление будет снижено до диапазона 60-65 мм рт. ст. за счет кратковременного снижения доз НЭ с теми же целями и принципами, что и изложенные выше.

Будет начато использование инодилататоров добутамина 5 мкг/кг/мин или милринона 0,25 мкг/кг/мин в фиксированных дозах, и будет повторно проверена СРТ или лактат (СРТ через один час и лактат через 2 часа). Если цели не будут достигнуты, прием препаратов будет прекращен, и в течение периода исследования не будет предприниматься никаких дальнейших действий, за исключением перепроверки FR каждый час и повторного введения жидкости, если пациенты снова получат FR+.

У респондеров (те же критерии, что и при вазопрессорном тесте) введение инодилататора будет продолжаться в течение всего периода исследования.

В качестве меры безопасности применение инодилататоров прекращают, если ЧСС увеличивается >15% или развиваются аритмии, ишемия или гипотензия.

Группа А. Управление реанимацией, направленной на периферическую перфузию.

В этой группе цель состоит в том, чтобы нормализовать ЭЛТ, выполнив следующие шаги в заданном порядке:

1. Оценка ТР
2. Проблемы с жидкостью до тех пор, пока CRT не станет нормальной, пациент не будет реагировать на жидкости или не будут соблюдены меры безопасности.
3. Вазопрессорный тест
4. Инодилататорный тест

В качестве меры безопасности реанимационные мероприятия будут прекращены даже при нормальной СРТ только при наличии стабильной макрогемодинамики, о чем свидетельствует частота сердечных сокращений (ЧСС).

После нормализации CRT на любом этапе, CRT будет переоцениваться ежечасно в течение периода исследования. Если в какой-то момент ситуация снова станет ненормальной, последовательность реанимации будет перезапущена.

Группа B. Управление реанимацией, направленной на лактат.

В этой группе цель состоит в том, чтобы нормализовать уровень лактата или получить скорость его снижения не менее чем на 20%/2 часа, выполняя следующие шаги в заданном порядке, всегда переоценивая лактат с интервалом в 2 часа.

1. Оценка ТР
2. Потребление жидкости до достижения предела FR или безопасного ЦВД во время двухчасовых интервалов между оценками лактата
3. Вазопрессорный тест
4. Инодилататоры

Лактат будет оцениваться каждые два часа в течение 8-часового периода исследования. Если после достижения целевого уровня лактата уровень лактата снова становится ненормальным или скорость снижения становится

D. Размер выборки Было показано, что смертность у пациентов с повышенным уровнем лактата при дисфункции кровообращения превышает 40%. Кроме того, несколько исследований показали, что аномальная периферическая перфузия связана со смертностью, превышающей 40%.

Исследователи должны зарегистрировать 420 пациентов. При таком размере выборки исследование будет иметь мощность 90% для выявления снижения 28-дневной смертности с 45% до 30% при уровне значимости 5% с учетом анализа времени до события. Исследователи считают снижение смертности на 15% прямым эффектом клинической реализации. Подобные эффекты на смертность были показаны в ранних исследованиях реанимации. Кроме того, было показано, что ограничение введения жидкости у пациентов с септическим шоком и нормальной периферической перфузией уменьшает органную недостаточность, которая является основной причиной смерти у этих пациентов.

При стремлении к меньшему снижению смертности (например, на 10%) этот размер выборки будет иметь только 57% мощности для выявления пользы. Поэтому исследователи будут использовать адаптивный подход, который позволит переоценить размер выборки при промежуточном анализе, когда будет набрано 75% выборки. Повторная оценка размера выборки будет проведена DSMB, если размер эффекта, наблюдаемый в промежуточном анализе, составляет от 10% до

E. План статистического анализа

Прежде чем приступить к регистрации пациентов, будет подготовлен подробный план статистического анализа. Основные характеристики этого плана статистического анализа описаны ниже.

Все анализы будут основываться на принципе намерения лечить. Исследователи оценят влияние реанимации, нацеленной на периферическую перфузию (группа А), по сравнению с реанимацией, нацеленной на лактат (группа В), на первичный результат через отношение рисков с 95% доверительного интервала (ДИ) и сравнение кривой Каплана-Мейера (с использованием лог-ранговый тест). Бинарные вторичные результаты будут сравниваться с помощью относительных рисков, 95% ДИ и тестов хи-квадрат. Результаты для непрерывных исходов с нормальным распределением будут выражены в виде разности средних, 95% ДИ и значения P, рассчитанного с помощью t-критерия. Непрерывные результаты с асимметричным распределением будут оцениваться с помощью теста Уилкоксона.

Исследователи будут анализировать влияние исследуемых жидкостей на первичный результат в следующих подгруппах:

1. Пациенты с уровнем лактата > 4,0 ммоль/л по шкале SSC
2. Пациенты без подтвержденного источника инфекции (поскольку это может увеличить перевод исследования на других больных в критическом состоянии).
3. Пациенты с низкими баллами по шкале APACHE II/SOFA
4. Пациенты с разницей более чем в 10% в уровне лактата между самым первым измеренным и исходным уровнем в начале исследования.